Projektbeschreibung
Legionärskrankheit: Welche molekularen Ereignisse stecken hinter ihrer Entstehung?
Angesichts der alternden Bevölkerung und einem verstärkten Einsatz von Immunmodulatoren nehmen Fälle von opportunistischen Infektionen stetig zu. Das Bakterium Legionella pneumophila verursacht Infektionen der Atemwege mit einem breiten Symptomspektrum von einer milden Grippe bis zu schweren Lungenentzündungen – die sogenannte Legionärskrankheit. Welche molekularen Mechanismen hinter der Anfälligkeit für diese Erkrankung stecken und wie sie funktionieren, ist weitgehend unklar. Darum will das EU-finanzierte Projekt OPTIMISE aus menschlichen Präzisionsschnitt-Lungenpräparaten und durchbluteten vollständigen menschlichen Lungen Infektionsmodelle für Legionellen aufbauen. Die klinische Relevanz der Modelle wird untersucht, die transkriptionsbezogenen Reaktionen der Zellen in den infizierten menschlichen Geweben werden analysiert und mithilfe von Histologie und hochmoderner Mikroskopie werden Infektionsdynamik und Wirtsreaktion sichtbar gemacht.
Ziel
Aging populations and the increasing use of immune modulatory medical treatments have given rise to a growing incidence of opportunistic infections. Legionella species are Gram-negative environmental bacteria, which after accidental inhalation can cause respiratory infections with symptoms reaching from a mild flu to a severe pneumonia, called Legionnaires’ disease. Disease progression, i.e. clearance or exacerbation of infection, is determined by the immune status of the host and acute pneumonia usually associated with immune suppression and/or underlying pulmonary conditions, but the molecular mechanisms enhancing susceptibility are poorly understood.
The infection biology of Legionella has been studied mostly in cellular infection models and mice, which do not develop human-like disease. As patients typically present only at late stages of infection, it is unclear to which extent findings from these models reflect the early processes which occur in the human lung during infection and how these drive the clinical outcomes. Similarly, these models fail to explain, why L. pneumophila serogroup 1 strains are the predominant cause of more than 90% of Legionnaires’ disease cases.
In this project I, the applicant Dr. Flavia Viana, will tackle these knowledge gaps by establishing and using human precision cut lung tissue slices (hPCLS) and excorporeal perfused whole human lungs (Ex vivo lung perfusion (EVLP)) as infection models for Legionella. I will determine if and how virulence of different Legionella isolates in these models correlates with their relevance in the clinical practice, analyse the transcriptional responses of all cell types in the infected human tissue using single cell transcriptomics and employ histology, state-of-the-art confocal and light sheet live microscopy, to visualise infection dynamics and host responses, providing unprecedented insight into the molecular events leading to the development of Legionnaires’ disease.
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