Description du projet
De rares variants génétiques associés à la neurodégénérescence
Les microtubules (MT) constituent une partie du cytosquelette cellulaire et sont impliqués dans des processus biologiques essentiels tels que la division cellulaire et le trafic vésiculaire intracellulaire. De récentes preuves indiquent que les cofacteurs de la tubuline TBCE et TBCD impliqués dans la dynamique des MT pourraient également jouer un rôle dans la neurodégénérescence précoce. Le projet INNERVATE, financé par l’UE, utilisera le poisson zèbre comme modèle pour étudier les mécanismes pathogènes TBCE et TBCD et leur impact sur la physiologie cérébrale. Les scientifiques surveilleront le comportement des MT en temps réel et les processus cellulaires dans les neurones de poissons zèbres mutants TBCE et TBCD. Les résultats apporteront des informations importantes sur les variants génétiques associés à la neurodégénérescence.
Objectif
Circa 30 million people in Europe suffer from life-threatening rare diseases, which are poorly understood. This major societal burden forces patients into endless paths for a diagnosis often without cure. EU cooperation efforts between countries contribute to improve research and visibility of these diseases with a primary role of the ‘Ospedale pediatrico Bambino Gesù’ (OPBG, Italy). Here, via next generation sequencing technology, Dr. Tartaglia recently described new genetic variants, including some in the tubulin cofactors TBCE and TBCD which alter microtubules (MTs) dynamics (crucial for brain development and maintenance) and cause previously undescribed early onset neurodegeneration. Yet the underlying pathogenic mechanisms and impact on the brain physiology remain elusive. Given the difficulty to reproduce brain physiology in vitro and its general inaccessibility, a vertebrate model amenable to genetic and whole-brain in vivo investigation is necessary. With its rapid and transparent development and genetic and imaging tools improving continuously, the small teleost fish zebrafish is ideal. I will monitor live MTs behaviour and cellular processes (e.g. cell division, axons formation and innervation) in the precursor and mature neurons of zebrafish TBCE and TBCD mutants, focusing on motoneurons. To this aim, I will combine my expertise in fish neurobiology with the host’skills in human genetics (Dr. Tartaglia) and fish gene editing (Dr. Del Bene, France). In line with the current EU efforts, this work will advance our understanding on rare genetic variants causing neurodegeneration. Deciphering the role of MTs dynamics on brain physiology will be relevant also for common brain disorders and exome sequencing of undiagnosed patients will further contribute to a genotype-phenotype catalog. Via an intensive transfer of knowledge, the project will increase EU multi-disciplinary competence on rare disorders in general, providing new models for therapy development.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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00165 Roma
Italie