Projektbeschreibung
Enzymatische Modifikation von monoklonalen Antikörpern für eine unübertroffene Wirksamkeit bei der Krebsbekämpfung
Monoklonale Antikörper werden im Labor hergestellt, um die Fähigkeit des Immunsystems nachzuahmen, schädliche Krankheitserreger wie Viren oder Krebszellen zu bekämpfen. Sie werden inzwischen immer häufiger zu therapeutischen Zwecken eingesetzt. So hat der Markt für Antikörper in den vergangenen Jahren ein rasantes Wachstum verzeichnet. Bei monoklonalen Antikörpern handelt es sich im Wesentlichen um Glykoproteine mit Zuckeranteilen, die an eine bestimmte Stelle gebunden sind. Um eine überragende Wirksamkeit bei der Krebsbekämpfung zu erzielen, sollten sie jedoch eine spezifische, homogene Struktur aufweisen. Das EU-finanzierte Projekt GlycoMabs verfolgt das Ziel, eine Methode zu entwickeln, die mithilfe von bestimmten Enzymen die präzise Herstellung monoklonaler Antikörper ermöglicht. Die Implementierung einer solchen standardisierten synthetischen Methode für Antikörper-Wirkstoffe wird voraussichtlich zu ihrer besseren Wirksamkeit beitragen.
Ziel
Monoclonal Antibodies (mAbs) have gained an important place in the therapeutic arsenal of anticancer drugs. mAbs are glycoproteins containing a conserved N-linked glycosylation site at residue Asn297 of the fragment crystallisable (Fc). Most of the mAbs approved by the EMA are commercialized as a complex mixture of glycoforms at this site. It is well stablished that the precise chemical structure of the N-linked glycan modulates the effector functions mediated by the Fc domain. Specifically, for cancer treatment applications, the lack of fucose on the glycan structure contributes to enhance the effector functions of the antibodies, via increased affinity of IgG1 for FcgRIIIa on immune cells. New strategies to glycoengineering mAbs with homogenous glycoforms and lacking fucose core on their glycan structures have become a priority for the biopharmaceutical industry in order to obtain “biosuperior” anticancer drugs. Here, we will engineer a novel fucosidase enzyme that can act on fully glycosylated mAbs in order to simplify the chemoenzymatic synthesis of antibody drugs, based on the host laboratory expertise in Carbohydrate Active Enzymes. We will address three specific aims: (1) to define the structural basis of EndoS antibody specificity; (2) to elucidate the molecular mechanisms of IgG defucosylation by AlfC; and (3) to engineer an enzyme with fucosidase activity and specific for IgG. The GlycoMabs project will provide me an excellent and unique career opportunity by learning new skills in structural biology, protein engineering and project management which will grant me a leading independent position. Moreover, I will explore the industry interest in the application of our novel enzymes to generate homogeneous and afucosylated antibodies through an intersectoral secondment. Altogether, we will contribute to construct the next generation of therapeutic glycoengineered mAbs to tailor the immune reactions and increase their clinical potency.
Wissenschaftliches Gebiet
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MSCA-IF-EF-RI - RI – Reintegration panelKoordinator
48160 DERIO VIZCAYA
Spanien