Description du projet
Des modules enzymatiques prêts à l’emploi pourraient entraîner l’obtention par bio-ingénierie de molécules complètement nouvelles
Toutes les cellules produisent constamment des molécules nécessaires pour accomplir leurs différentes fonctions. Les enzymes sont des protéines-catalyseurs, souvent des éléments fondamentaux du processus de production. Les polykétides synthases (PKS) sont une famille d’enzymes multidomaines ou de complexes enzymatiques produisant une variété infinie de métabolites secondaires. Elles sont largement répandues chez les bactéries, les champignons et les plantes, où leur structure modulaire fonctionne comme une sorte de chaîne de montage pour la distribution de produits naturels. Pour tirer profit de cette structure modulaire, avec le potentiel d’utiliser différents modules prêts à l’emploi pour créer des composés innovants d’intérêt thérapeutique et commercial, il est nécessaire de comprendre en détail ces modules. AL4BIOCH utilise la cryomicroscopie électronique, ayant obtenu un prix Nobel, et d’autres techniques pour élucider la structure et la fonction de ces modules.
Objectif
Polyketide Synthases (PKS) are biological factories for the production of potent natural products, including antibiotics, anti‐cancer drugs, statins and further drugs. The exceptional chemical diversity generated by PKS is encoded in their modular architecture. The domains required for one step of precursor elongation and modification are combined into a functional polypeptide module. PKS modules can either act iteratively (iPKS) or in a linearly organized assembly line of multiple modules (modPKS). The collinearity between synthesis and protein sequence in modPKS promised the opportunity for rational re‐engineering of PKS at the genetic level in order to produce novel compounds. However, information on functional protein-protein interactions and substrate transfer in PKS beyond the level of isolated domains is sparse and divergent architectural models of module organization have been proposed. In the AL2BIOCH project, we aim to reveal the fundamental intermodular assembly line organization underlying the unique biosynthetic generation of chemical diversity by modPKS. For this purpose, we employ cryo-electron microscopy to comprehensively study the organization of modPKS bimodules as minimal representations of assembly lines organization. In combination with functional analysis, biophysical studies and chemoenzymatic trapping we address the architectures underlying directed substrate transfer. The research builds on modern and rapidly evolving techniques, including cryo electron microscopy, advanced optical imaging and biophysics, as well as chemical probes, which are most relevant for front-line molecular biology research. Success in this project will allow the host lab and organization to establish new collaborations for translating insights on modPKS architecture for the design of novel or re-engineered assembly lines for the generation of advanced chemical compounds and drug candidates.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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MSCA-IF-EF-ST - Standard EFCoordinateur
4051 Basel
Suisse