Description du projet
De nouvelles approches peuvent régler la question du rôle potentiel de la toxicité des métaux dans la SLA
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie motoneuronale qui affecte les cellules du cerveau et de la moelle épinière. La perte de contrôle musculaire qui en découle ne concerne pas seulement la capacité d’une personne à se déplacer, mais également à parler, à manger et à respirer. Cette maladie neurodégénérative mortelle progressive ne dispose d’aucun traitement ni d’aucun remède. Les médecins ne connaissent pas les causes de la maladie dans la plupart des cas, mais l’exposition à des métaux toxiques a fait l’objet d’études, dont les résultats se sont révélés contradictoires. MetALS réévalue les métaux toxiques, étudiant des facteurs que d’autres études n’ont pas pris en compte. Les protéines du choc thermique, dont la réponse est déclenchée par l’exposition à des métaux toxiques et dont le métabolisme est modifié dans les cas de SLA, seront évaluées comme biomarqueur potentiel. Les résultats feront la lumière sur la SLA, une maladie énigmatique et mortelle.
Objectif
Background: Exposure to toxic metals are proposed as risk factors for amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Despite this, evidence remains mixed, with only evidence for lead exposure supported by recent meta-analysis. Many studies neglected that biomarkers may be affected by kidney and liver function. Additionally, the heat shock protein (HSP) response is triggered by toxic metal exposures, and there is evidence for altered HSP metabolism in ALS. Methods: Using available samples (105 ALS cases, 307 controls), blood HSP’s and toxic metal exposures will be measured primarily in urine (inorganic Hg, lead, chromium, aluminium, selenium, zinc, cadmium, copper and manganese). Confounding variables such as kidney and liver function, and bone turnover will be measured. In addition, prospective recruitment of a further 100 cases and 100 controls will be carried out. For prospectively enrolees, repeat blood and urine samples will be taken three-monthly. Statistical analysis: Multivariable logistic regression will be used to compare HSP’s at baseline, while Bayesian models will be used to model correlations between HSP’s and multiple toxic metals. Longitudinal trends will be modelled using Bayesian mixed effects models. Ordinary differential equations will be used to construct elimination kinetics models. Power calculations indicate 90% power to detect an odds ratio of 2.0 at baseline, and 87% to detect longitudinal differences in trend of 15% or more between cases and controls. Impact: MetALS will employ new methodology to generate fresh insights into the role of toxic metals in ALS. MetALS will confirm or refute the finding of HSP’s as biomarkers in ALS, and provide the first insights into longitudinal behaviour of HSP’s as the disease progresses. MetALS will also provide the first combined study of both HSP’s and toxic metal exposure in an ALS cohort. These novel enquiries are expected to provide fresh insights into HSP’s and toxic metal metabolism in ALS.
Champ scientifique
- natural sciencesmathematicspure mathematicsmathematical analysisdifferential equations
- natural scienceschemical sciencesinorganic chemistrytransition metals
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteins
- natural scienceschemical sciencesinorganic chemistrypost-transition metals
- medical and health sciencesbasic medicineneurologyamyotrophic lateral sclerosis
Programme(s)
Régime de financement
MSCA-IF-EF-ST - Standard EFCoordinateur
80539 MUNCHEN
Allemagne