Descripción del proyecto
Evaluación de opciones de tratamiento antibacteriano para las treponematosis
Las actuales opciones terapéuticas para las treponematosis humanas (la sífilis, el pian, la pinta) se limitan generalmente a la penicilina inyectable. El pian se puede tratar con azitromicina, pero existe un riesgo real de propagación de las cepas resistentes a los macrólidos. Se desconoce el perfil de sensibilidad a los fármacos de «Treponema pallidum» («T.p.») porque el microorganismo no crece en cultivos. El fracaso del tratamiento con penicilina suele relacionarse con la supervivencia de las bacterias de la sífilis en el sistema nervioso central (SNC). El proyecto Trep-AB, financiado con fondos europeos, propone la evaluación de las opciones de tratamiento antibacteriano aprobadas con una buena penetración en el SNC y que puedan ser eficaces en todos los estadios de la infección por «T.p.». El estudio preliminar identificó varios antibióticos candidatos empleando la predicción por ordenador de la actividad de los fármacos contra «T.p.» y otras espiroquetas. Los investigadores probarán veinte posibles candidatos a fármaco con los métodos de cultivo específicos para «T.p.» recién desarrollados para la sensibilidad a los fármacos. Los resultados se confirmarán en un modelo experimental de infección en conejos y, en caso de tener éxito, se traducirán en ensayos clínicos.
Objetivo
Current therapeutic options for human treponematoses, syphilis and yaws, are, broadly speaking, restricted to one antibiotic: injectable penicillin. The drug susceptibility profile of Treponema pallidum (T.p) is unknown because the microorganism could not be grown in culture. Treatment failure after penicillin has been related to syphilis bacteria that survive in the central nervous system (CNS) and the potential of strains to acquire resistance to penicillin has recently been recognized. Yaws can be treated with azithromycin but there is a real risk that macrolide-resistant strains disseminate widely and jeopardize the global eradication campaign. I propose a research program to have other validated treatment options with good CNS penetration that are efficacious for all the stages of treponemal infection. Our preliminary results using computational prediction of drug activity based on similarity to drugs with known activity against T.p. and other spirochetes shows several candidate antibiotics. I will take advantage of recent developments in culture methods for determination of drug susceptibility to test 20 prioritized drugs. These results will be confirmed in experimentally infected rabbits treated with the investigational drugs and assessed for lesion development and T.p. burden. My second approach will exploit the established expertise of my team conducting randomized clinical trials to evaluate the efficacy of the 2 most promising candidates compared to standard treatment to cure patients with syphilis/yaws. Such studies will incorporate in-depth studies of recurrent events among study participants, to further clarify the biological basis and identify mutations that confer resistance to B-lactams. New antibacterial oral drugs for the treatment of treponematoses will be a tremendous resource in case of penicillin treatment-failure, resistance, shortage, allergy, or for use in yaws combination regimens to reduce the likelihood of resistance selection.
Ámbito científico
- natural sciencesbiological sciencesneurobiology
- natural sciencesbiological sciencesmicrobiologybacteriology
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsmutation
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacypharmaceutical drugsantibiotics
- medical and health sciencesclinical medicineallergology
Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-STG - Starting GrantInstitución de acogida
08916 Badalona
España