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Repurposing clinically approved antibacterial drugs for treponematoses therapy

Descrizione del progetto

Valutazione delle opzioni di trattamento antibatterico per la terapia delle treponematosi

Le attuali opzioni terapeutiche per le treponematosi umane (sifilide, framboesia, pinta) sono generalmente limitate alla penicillina iniettabile. La framboesia è trattabile con l’azitromicina, ma esiste un rischio reale di diffusione dei ceppi resistenti ai macrolidi. Il profilo di suscettibilità al farmaco del Treponema pallidum (T.p.) è sconosciuto perché il microrganismo non è coltivabile. Il fallimento del trattamento con penicillina è di solito legato ai batteri della sifilide che sopravvivono nel sistema nervoso centrale (SNC). Il progetto Trep-AB, finanziato dall’UE, propone la valutazione di opzioni di trattamento antibatterico approvate con una buona penetrazione del SNC che potrebbero essere efficaci per tutte le fasi dell’infezione da T.p. Lo studio preliminare ha identificato diversi antibiotici candidati utilizzando la previsione computazionale dell’attività del farmaco contro T.p. e altre spirochete. I ricercatori testeranno 20 potenziali candidati farmaci nei metodi di coltura specifici di T.p. recentemente sviluppati per la suscettibilità ai farmaci. I risultati saranno confermati in un modello sperimentale di infezione nel coniglio e, in caso di successo, tradotti in sperimentazioni cliniche.

Obiettivo

Current therapeutic options for human treponematoses, syphilis and yaws, are, broadly speaking, restricted to one antibiotic: injectable penicillin. The drug susceptibility profile of Treponema pallidum (T.p) is unknown because the microorganism could not be grown in culture. Treatment failure after penicillin has been related to syphilis bacteria that survive in the central nervous system (CNS) and the potential of strains to acquire resistance to penicillin has recently been recognized. Yaws can be treated with azithromycin but there is a real risk that macrolide-resistant strains disseminate widely and jeopardize the global eradication campaign. I propose a research program to have other validated treatment options with good CNS penetration that are efficacious for all the stages of treponemal infection. Our preliminary results using computational prediction of drug activity based on similarity to drugs with known activity against T.p. and other spirochetes shows several candidate antibiotics. I will take advantage of recent developments in culture methods for determination of drug susceptibility to test 20 prioritized drugs. These results will be confirmed in experimentally infected rabbits treated with the investigational drugs and assessed for lesion development and T.p. burden. My second approach will exploit the established expertise of my team conducting randomized clinical trials to evaluate the efficacy of the 2 most promising candidates compared to standard treatment to cure patients with syphilis/yaws. Such studies will incorporate in-depth studies of recurrent events among study participants, to further clarify the biological basis and identify mutations that confer resistance to B-lactams. New antibacterial oral drugs for the treatment of treponematoses will be a tremendous resource in case of penicillin treatment-failure, resistance, shortage, allergy, or for use in yaws combination regimens to reduce the likelihood of resistance selection.

Meccanismo di finanziamento

ERC-STG - Starting Grant

Istituzione ospitante

FUNDACION FLS DE LUCHA CONTRA ELSIDA LAS ENFERMEDADES INFECCIOSASY LA PROMOCION DE LA SALUD Y LACIENCIA
Contribution nette de l'UE
€ 1 150 678,81
Indirizzo
CARRETERA DE CANYET HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL PLANTA 2
08916 Badalona
Spagna

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Regione
Este Cataluña Barcelona
Tipo di attività
Research Organisations
Collegamenti
Costo totale
€ 1 150 678,81

Beneficiari (2)