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Repurposing clinically approved antibacterial drugs for treponematoses therapy

Projektbeschreibung

Bewertung antibakterieller Behandlungsoptionen zur Therapie von Treponematosen

Die aktuellen therapeutischen Möglichkeiten für Treponematosen des Menschen (Syphilis, Frambösie, Pinta) beschränken sich im Allgemeinen auf injizierbares Penicillin. Frambösie ist mit Azithromycin behandelbar, jedoch besteht ein reales Risiko, dass makrolidresistente Stämme verbreitet werden. Das Empfindlichkeitsprofil von Treponema pallidum (T. p.) gegenüber Wirkstoffen ist unbekannt, da der Mikroorganismus bislang nicht in Kultur gezüchtet werden konnte. Versagt die Penicillinbehandlung, gibt es im Normalfall einen Zusammenhang mit überlebenden Syphiliserregern im Zentralnervensystem. Das EU-finanzierte Projekt Trep-AB schlägt die Bewertung zugelassener antibakterieller Behandlungsoptionen mit gutem Eindringvermögen ins Zentralnervensystem vor, die in allen Stadien der T. p.-Infektion Wirksamkeit entfalten könnten. In einer Vorstudie wurden mehrere Antibiotikakandidaten ermittelt, wobei die Wirkstoffaktivität gegen T. p. und weitere Spirochäten rechnergestützt vorhersagt wurde. Das Forschungsteam wird 20 potenzielle Wirkstoffkandidaten mit den kürzlich entwickelten T. p.-spezifischen Kulturmethoden zur Empfindlichkeit gegenüber Wirkstoffen testen. Die Ergebnisse werden anhand eines experimentellen Kaninchenmodells der Infektion bestätigt und bei Erfolg in klinische Studien umgesetzt.

Ziel

Current therapeutic options for human treponematoses, syphilis and yaws, are, broadly speaking, restricted to one antibiotic: injectable penicillin. The drug susceptibility profile of Treponema pallidum (T.p) is unknown because the microorganism could not be grown in culture. Treatment failure after penicillin has been related to syphilis bacteria that survive in the central nervous system (CNS) and the potential of strains to acquire resistance to penicillin has recently been recognized. Yaws can be treated with azithromycin but there is a real risk that macrolide-resistant strains disseminate widely and jeopardize the global eradication campaign. I propose a research program to have other validated treatment options with good CNS penetration that are efficacious for all the stages of treponemal infection. Our preliminary results using computational prediction of drug activity based on similarity to drugs with known activity against T.p. and other spirochetes shows several candidate antibiotics. I will take advantage of recent developments in culture methods for determination of drug susceptibility to test 20 prioritized drugs. These results will be confirmed in experimentally infected rabbits treated with the investigational drugs and assessed for lesion development and T.p. burden. My second approach will exploit the established expertise of my team conducting randomized clinical trials to evaluate the efficacy of the 2 most promising candidates compared to standard treatment to cure patients with syphilis/yaws. Such studies will incorporate in-depth studies of recurrent events among study participants, to further clarify the biological basis and identify mutations that confer resistance to B-lactams. New antibacterial oral drugs for the treatment of treponematoses will be a tremendous resource in case of penicillin treatment-failure, resistance, shortage, allergy, or for use in yaws combination regimens to reduce the likelihood of resistance selection.

Finanzierungsplan

ERC-STG - Starting Grant

Gastgebende Einrichtung

FUNDACION FLS DE LUCHA CONTRA ELSIDA LAS ENFERMEDADES INFECCIOSASY LA PROMOCION DE LA SALUD Y LACIENCIA
Netto-EU-Beitrag
€ 1 150 678,81
Adresse
CARRETERA DE CANYET HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL PLANTA 2
08916 Badalona
Spanien

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Region
Este Cataluña Barcelona
Aktivitätstyp
Research Organisations
Links
Gesamtkosten
€ 1 150 678,81

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