Description du projet
Mécanisme de recherche d’homologie ADN et recombinaison
La recombinaison homologue est une voie de réparation de l’ADN qui est également utilisée dans la méiose, processus permettant aux eucaryotes de fabriquer des spermatozoïdes et des ovules. Ici, des séquences nucléotidiques sont échangées entre deux molécules d’ADN similaires pour réparer les cassures d’ADN ou produire de nouvelles combinaisons de séquences d’ADN. Le mécanisme de recherche d’homologie pour identifier précisément un unique donneur homologue reste mal étudié. Les chercheurs avaient précédemment développé des méthodologies basées sur la ligature de proximité et des systèmes expérimentaux pour détecter physiquement les molécules articulaires dans les cellules de levure. Ce projet financé par l’UE étudiera en profondeur les mécanismes de recherche d’homologie pour la réparation de l’ADN, ainsi que la méiose dans le cas d’un enjambement chromosomique. Les applications dans la reproduction sexuée et les thérapies personnalisées sont nombreuses.
Objectif
Homologous recombination (HR) is a conserved DNA double-strand breaks (DSB) repair pathway that uniquely uses an intact DNA molecule as a template. Genome-wide homology search is carried out by a nucleoprotein filament (NPF) assembled on the ssDNA flanking the DSB, and whose product is a “D-loop” joint molecule. Beyond accurate DSB repair, this capacity of HR to spatially associates homologous molecules is also harnessed for homolog pairing in meiosis. The goal of “3D-loop” is to tackle two long lasting conundrums: the fundamental homology search mechanism that achieves accurate and efficient identification of a single homologous donor in the vastness of the genome and nucleus, and how this mechanism is adapted for the purpose of homologs attachment in meiosis.
I overcame the main hurdle to study these core steps of HR by developing a suite of proximity ligation-based methodologies and experimental systems to physically detect joint molecules in yeast cells. It revealed elaborate regulation controlling D-loop dynamics and a novel class of joint molecules. This proposal builds upon these methodologies and findings to first address basic properties of the homology sampling process by the NPF and the role of D-loop dynamics, with the long-term goal to establish a quantitative framework of homology search in mitotic cells (WP1). Second, the meiosis-specific regulation of homology search leading to homolog pairing likely integrates chromosomal-scale information. Genome re-synthesis and engineering approaches will be deployed to (i) achieve a quantitative and dynamic cartography of the cytological and molecular events of meiosis over a large chromosomal region, (ii) probe cis-acting regulations at the chromosomal scale, and (iii) revisit the molecular paradigm for crossover formation (WP2). We expect this project to shed light on the fundamental process of homology search and its involvement in the chromosome pairing phenomenon lying at the basis of sexual reproduction.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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75794 Paris
France