Projektbeschreibung
Suchmechanismus und Rekombination der DNA-Homologie
Die homologe Rekombination ist ein DNA-Reparaturmechanismus, der auch bei der Meiose zum Einsatz kommt, also dem Prozess, bei dem Eukaryoten Spermien und Eizellen bilden. Hier werden Nukleotidsequenzen zwischen zwei ähnlichen DNA-Molekülen ausgetauscht, um DNA-Schäden zu reparieren oder neue Kombinationen aus DNA-Sequenzen zu produzieren. Der Suchmechanismus zur genauen Identifizierung eines einzelnen homologen Spenders ist noch immer unzureichend untersucht. Die Forschenden haben zuvor Methoden und Experimentalsysteme auf Basis der Proximity Ligation entwickelt, um gemeinsame Moleküle in Hefezellen physisch nachzuweisen. Dieses EU-finanzierte Projekt wird die Mechanismen der Homologiesuche für die DNA-Reparatur wie auch die Meiose bei einem chromosomalen Crossing-over eingehend untersuchen. Zahlreiche Einsatzmöglichkeiten wird es im Bereich der geschlechtlichen Fortpflanzung sowie personalisierten Therapie und Diagnostik geben.
Ziel
Homologous recombination (HR) is a conserved DNA double-strand breaks (DSB) repair pathway that uniquely uses an intact DNA molecule as a template. Genome-wide homology search is carried out by a nucleoprotein filament (NPF) assembled on the ssDNA flanking the DSB, and whose product is a “D-loop” joint molecule. Beyond accurate DSB repair, this capacity of HR to spatially associates homologous molecules is also harnessed for homolog pairing in meiosis. The goal of “3D-loop” is to tackle two long lasting conundrums: the fundamental homology search mechanism that achieves accurate and efficient identification of a single homologous donor in the vastness of the genome and nucleus, and how this mechanism is adapted for the purpose of homologs attachment in meiosis.
I overcame the main hurdle to study these core steps of HR by developing a suite of proximity ligation-based methodologies and experimental systems to physically detect joint molecules in yeast cells. It revealed elaborate regulation controlling D-loop dynamics and a novel class of joint molecules. This proposal builds upon these methodologies and findings to first address basic properties of the homology sampling process by the NPF and the role of D-loop dynamics, with the long-term goal to establish a quantitative framework of homology search in mitotic cells (WP1). Second, the meiosis-specific regulation of homology search leading to homolog pairing likely integrates chromosomal-scale information. Genome re-synthesis and engineering approaches will be deployed to (i) achieve a quantitative and dynamic cartography of the cytological and molecular events of meiosis over a large chromosomal region, (ii) probe cis-acting regulations at the chromosomal scale, and (iii) revisit the molecular paradigm for crossover formation (WP2). We expect this project to shed light on the fundamental process of homology search and its involvement in the chromosome pairing phenomenon lying at the basis of sexual reproduction.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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