Description du projet
L’activation désordonnée des gènes chez les embryons peut avoir des effets chroniques
Les changements épigénétiques sont des changements héréditaires dans l’expression génétique. Ils ne modifient pas la séquence d’ADN sous-jacente codée dans le gène, mais plutôt la manière dont une cellule lit le gène. Étant donné que ces changements sont hérités dans les cellules filles, les changements épigénétiques survenant immédiatement après la fertilisation peuvent avoir des effets chroniques sur un organisme. La méthylation de l’ADN, l’addition d’un groupe méthyle (CH3), est un changement épigénétique qui entraîne généralement une répression du gène. Un tel cas survenant durant l’embryogenèse d’une souris engendre l’activation du gène associé. Lorsque ce phénomène ne se produit pas, le gène est silencieux pour toujours, et les souris ne se développent pas correctement. DyNAmecs examine cet effet non conventionnel de la méthylation de l’ADN, les changements épigénétiques survenant durant ce point de développement critique, ainsi que leurs effets durables.
Objectif
Immediately after fertilization, mammalian genomes undergo a dramatic reshaping of the epigenome as the embryo transitions from the zygote into the pluripotent cells primed for lineage commitment. This is best exemplified by DNA methylation reprogramming, as the gametic patterns are largely erased, and the embryonic genome undergoes a wave of de novo DNA methylation. Moreover, once DNA methylation patterns are established, mechanisms faithfully maintain the mark across cell division. Thus, there is latent potential for DNA methylation deposited in the early embryo to exhibit a lifelong effect.
DNA methylation is a modification that is typically associated with gene repression at repetitive elements and at a minority of protein coding genes. I previously described the regulation of the Zdbf2 gene in mice, which is programmed during the de novo DNA methylation program. Challenging the paradigm, in this case DNA methylation is required for activation of a gene via antagonism of the polycomb-group of silencing proteins. If the DNA methylation fails to occur, the gene stays silent throughout life, resulting in a reduced growth phenotype.
For my proposed research I will utilize both a cell-based system that recapitulates these early embryonic events as well as an in vivo mouse model to investigate the extent and mechanisms of non-canonical DNA methylation functions. I plan to use a combinatorial approach of genomics, genetics, and proteomics in order to ascertain novel insights into DNA methylation-based regulation. Furthermore, I plan to employ precision epigenome editing tools to address the locus-specific impact of DNA methylation. Ultimately, I strive to gain a clear understanding of the profound epigenetic consequences of DNA methylation on this window of development, which occurs in the first week of mouse embryogenesis, and the second of human, but the repercussions of which can ripple throughout life.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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