Description du projet
Les transporteurs intercellulaires de la nature pourraient bientôt livrer de puissantes thérapies d’ARN
L’innovation a permis à de nombreuses thérapies ciblées de voir le jour pour une myriade de maladies et de troubles. Toutefois, les complications liées au fait d’acheminer ces thérapies vers leurs cibles in vivo peuvent freiner l’efficacité des traitements. Les thérapies basées sur l’ARN en sont un exemple concret: leur potentiel considérable est bridé par l’inefficacité des moyens de livraison vers les cellules malades. Et une fois encore, la communauté scientifique se tourne vers la nature pour trouver une solution. Les vésicules extracellulaires (VE) sont semblables à des transporteurs intercellulaires. Ces compartiments recouverts d’une membrane transportent une cargaison de molécules biologiquement actives qui peuvent voyager vers des cibles proches ou distantes, puis être déchargées d’une manière extrêmement spécifique afin de remplir des fonctions biologiques bien définies. Le projet OBSERVE financé par l’UE exploite leurs capacités uniques pour livrer des thérapies basées sur l’ARN à travers une meilleure compréhension des mécanismes de chargement, de livraison, d’absorption et de trafic intercellulaire.
Objectif
RNA-based therapeutics, including siRNA, miRNA, mRNA and CRISPR/Cas9 components, have unprecedented therapeutic potential and hold the promise of treating any disease with a genetic component. However, inefficient delivery into diseased cells hinders their clinical progress. Consequently, there is an urgent need for novel, original approaches to overcome the delivery challenges.
Recently, an endogenous RNA transport system has emerged, based on the release and uptake of extracellular vesicles (EVs). EVs are naturally equipped to transfer RNA molecules to other cells in a functional and selective manner. Furthermore, I have recently demonstrated that EVs deliver RNA more efficiently than state-of-the-art synthetic RNA nanocarriers. Thus, EVs hold promise as a new paradigm for RNA delivery. However, the mechanisms underlying EV-mediated RNA transfer are unknown, and reproducible methods for efficient loading of EVs with therapeutic RNA are lacking.
The aim of my proposal is to (1) elucidate the mechanisms underlying EV internalization and processing that lead to the functional delivery of their RNA content and (2) radically improve the loading efficiency of EVs for therapeutic RNA delivery. To realize this, I will:
1) Identify genes and pathways involved in EV-mediated RNA transfer using a novel CRISPR/Cas9-based RNA delivery reporter system.
2) Systematically compare uptake and intracellular trafficking of EVs and synthetic nanocarriers.
3) Design a novel and improved method to load EVs with therapeutic RNA.
4) Demonstrate the effect of EV-mediated delivery of therapeutic RNA in a murine model of myocardial infarction.
The outcome of this research will fundamentally advance our understanding of the cellular processes enabling EV-mediated RNA transfer, which is of crucial importance for the development of EV-based and EV-inspired delivery systems. This research will accelerate clinical translation of an entire new class of therapeutics based on EVs and RNA.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Mots‑clés
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Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2019-STG
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3584 CX Utrecht
Pays-Bas