Opis projektu
Międzykomórkowi kurierzy będą wkrótce dostarczać silne terapie wykorzystujące RNA
Innowacje umożliwiły opracowanie licznych terapii celowanych przeciwko wielu chorobom, ale utrudnienia związane z nakierowaniem terapii in vivo czasami stoją na drodze do skutecznego leczenia. Przykładem są tu terapie oparte na RNA, których ogromny potencjał jest ograniczany przez brak efektywnych sposobów dostarczania leku do chorych komórek. Jednak i tym razem z pomocą przychodzi natura. Pęcherzyki zewnątrzkomórkowe to pewnego rodzaju międzykomórkowi kurierzy. Te otoczone błoną komórkową kompartmenty przenoszą ładunek biologicznie aktywnych cząsteczek, które mogą przemieszczać się do bliskich lub odległych celów, gdzie są wyładowywane w szczególny sposób i mogą spełniać określone funkcje biologiczne. Zespół finansowanego ze środków UE projektu OBSERVE dostrzega w nich spory potencjał i próbuje lepiej poznać mechanizmy ładowania, dostarczania, pobierania i transportu wewnątrzkomórkowego, aby na podstawie uzyskanej wiedzy opracować terapie oparte na RNA.
Cel
RNA-based therapeutics, including siRNA, miRNA, mRNA and CRISPR/Cas9 components, have unprecedented therapeutic potential and hold the promise of treating any disease with a genetic component. However, inefficient delivery into diseased cells hinders their clinical progress. Consequently, there is an urgent need for novel, original approaches to overcome the delivery challenges.
Recently, an endogenous RNA transport system has emerged, based on the release and uptake of extracellular vesicles (EVs). EVs are naturally equipped to transfer RNA molecules to other cells in a functional and selective manner. Furthermore, I have recently demonstrated that EVs deliver RNA more efficiently than state-of-the-art synthetic RNA nanocarriers. Thus, EVs hold promise as a new paradigm for RNA delivery. However, the mechanisms underlying EV-mediated RNA transfer are unknown, and reproducible methods for efficient loading of EVs with therapeutic RNA are lacking.
The aim of my proposal is to (1) elucidate the mechanisms underlying EV internalization and processing that lead to the functional delivery of their RNA content and (2) radically improve the loading efficiency of EVs for therapeutic RNA delivery. To realize this, I will:
1) Identify genes and pathways involved in EV-mediated RNA transfer using a novel CRISPR/Cas9-based RNA delivery reporter system.
2) Systematically compare uptake and intracellular trafficking of EVs and synthetic nanocarriers.
3) Design a novel and improved method to load EVs with therapeutic RNA.
4) Demonstrate the effect of EV-mediated delivery of therapeutic RNA in a murine model of myocardial infarction.
The outcome of this research will fundamentally advance our understanding of the cellular processes enabling EV-mediated RNA transfer, which is of crucial importance for the development of EV-based and EV-inspired delivery systems. This research will accelerate clinical translation of an entire new class of therapeutics based on EVs and RNA.
Dziedzina nauki
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-STG - Starting GrantInstytucja przyjmująca
3584 CX Utrecht
Niderlandy