Descrizione del progetto
I corrieri intercellulari della natura potrebbero presto somministrare potenti terapie su RNA
L’innovazione ha permesso di realizzare numerose terapie mirate per moltissime malattie e patologie. Tuttavia, un trattamento efficace può a volte essere ostacolato da complicazioni nel far arrivare queste terapie ai loro obiettivi in vivo. Le terapie basate sull’RNA ne sono un esempio: il loro enorme potenziale è frenato dall’inefficienza dei mezzi di somministrazione alle cellule malate. Ancora una volta, la comunità scientifica si rivolge alla natura per trovare una soluzione. Le vescicole extracellulari sono come corrieri intercellulari. Questi compartimenti circondati da membrana trasportano carichi di molecole biologicamente attive che possono viaggiare verso bersagli locali o lontani per essere scaricati con estrema precisione per eseguire funzioni biologiche ben definite. Il progetto OBSERVE, finanziato dall’UE, sta sfruttando il loro potenziale nel somministrare terapie su RNA attraverso una migliore comprensione dei meccanismi di carico, rilascio, assorbimento e trasporto intracellulare.
Obiettivo
RNA-based therapeutics, including siRNA, miRNA, mRNA and CRISPR/Cas9 components, have unprecedented therapeutic potential and hold the promise of treating any disease with a genetic component. However, inefficient delivery into diseased cells hinders their clinical progress. Consequently, there is an urgent need for novel, original approaches to overcome the delivery challenges.
Recently, an endogenous RNA transport system has emerged, based on the release and uptake of extracellular vesicles (EVs). EVs are naturally equipped to transfer RNA molecules to other cells in a functional and selective manner. Furthermore, I have recently demonstrated that EVs deliver RNA more efficiently than state-of-the-art synthetic RNA nanocarriers. Thus, EVs hold promise as a new paradigm for RNA delivery. However, the mechanisms underlying EV-mediated RNA transfer are unknown, and reproducible methods for efficient loading of EVs with therapeutic RNA are lacking.
The aim of my proposal is to (1) elucidate the mechanisms underlying EV internalization and processing that lead to the functional delivery of their RNA content and (2) radically improve the loading efficiency of EVs for therapeutic RNA delivery. To realize this, I will:
1) Identify genes and pathways involved in EV-mediated RNA transfer using a novel CRISPR/Cas9-based RNA delivery reporter system.
2) Systematically compare uptake and intracellular trafficking of EVs and synthetic nanocarriers.
3) Design a novel and improved method to load EVs with therapeutic RNA.
4) Demonstrate the effect of EV-mediated delivery of therapeutic RNA in a murine model of myocardial infarction.
The outcome of this research will fundamentally advance our understanding of the cellular processes enabling EV-mediated RNA transfer, which is of crucial importance for the development of EV-based and EV-inspired delivery systems. This research will accelerate clinical translation of an entire new class of therapeutics based on EVs and RNA.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Invito a presentare proposte
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ERC-STG -Istituzione ospitante
3584 CX Utrecht
Paesi Bassi