Descripción del proyecto
Una lucha intracelular por los nutrientes podría servir de inspiración para nuevos tratamientos antimicrobianos
Todas las «máquinas» necesitan combustible para hacer su trabajo. Las células dependen de las mitocondrias, los orgánulos que producen energía para las actividades metabólicas. Curiosamente, las mitocondrias presentan diversas características que sugieren que tiempo atrás fueron seres unicelulares que probablemente sobrevivieron a la endocitosis por parte de otras especies. Resulta que ahora son el objetivo de otro invasor: «Toxoplasma gondii», el parásito humano que causa la toxoplasmosis. Este parásito intenta robar los ácidos grasos que necesita para crecer y las mitocondrias unen sus fuerzas para potenciar su propia captación de ácidos grasos, restringiendo así el crecimiento del invasor. El proyecto financiado con fondos europeos MITOvTOXO investiga los mecanismos de este fenómeno, así como si las mitocondrias desempeñan un papel en la defensa contra los microbios en general. Tal vez la naturaleza nos pueda enseñar a combatir los parásitos y otros microbios «in vivo».
Objetivo
Once a pathogen has eluded immune defences to establish a replicative niche in the cytosol, it requires nutrients to grow—the same nutrients that host organelles need for their biogenesis and to perform cellular metabolic processes. The microbe must therefore compete with organelles for these nutrients.. This organelle-microbe competition for metabolites is a fundamental, but little understood aspect of the host–pathogen interaction. I recently defined one example of this competition, between mitochondria and the human parasite Toxoplasma gondii. During infection, Toxoplasma exploits host lipophagy to gain access to cellular fatty acids essential for its growth. To counter this, host mitochondria fuse to enhance fatty acid uptake, limiting Toxoplasma access to a key host resource and thus restricting its growth. This work shows that mitochondria—essentially domesticated parasites—metabolically defend the cell during infection, and opens several key questions that I will address in this proposal, including: a) by what mechanism do mitochondria enhance fatty acid oxidation to defend the cell against fatty acid siphoning by microbes?; b) can mitochondrial fatty acid oxidation be exploited to restrict microbial growth in vivo?; and c) do mitochondria play a broader role in cellular defence by sequestering other essential metabolites from microbes? The answers to these questions will lead to a deeper understanding of the role of mitochondria in the cellular response to microbes, and begin to address our long-term goal of understanding how human metabolism influences the progression of infectious disease. The innovative approaches I describe here are broadly applicable to dissecting the metabolic interactions between other organelles and diverse infectious agents.
Ámbito científico
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-STG - Starting GrantInstitución de acogida
80539 Munchen
Alemania