Description du projet
Une lutte intracellulaire pour des nutriments pourrait inspirer des thérapies innovantes contre les microbes
Toutes les «machines» ont besoin de carburant pour pouvoir fonctionner. Les cellules utilisent les mitochondries, les organites responsables de la production d’énergie pour les activités métaboliques. Étonnamment, les mitochondries présentent plusieurs caractéristiques suggérant qu’à l’origine, elles étaient des organismes unicellulaires ayant survécu à l’endocytose d’une autre espèce. Il s’avère qu’elles sont aujourd’hui ciblées par un autre envahisseur: Toxoplasma gondii, le parasite humain responsable de la toxoplasmose. Les parasites Toxoplasma gondii tentent de subtiliser les acides gras dont ils ont besoin pour se développer, et les mitochondries s’unissent pour augmenter l’absorption d’acides gras, faisant ainsi barrage à la croissance du parasite. Le projet MITOvTOXO financé par l’UE étudie les mécanismes de ce phénomène, ainsi que le rôle éventuel des mitochondries dans la défense contre les microbes en général. La nature pourrait nous apprendre à combattre les parasites et autres microbes in vivo.
Objectif
Once a pathogen has eluded immune defences to establish a replicative niche in the cytosol, it requires nutrients to grow—the same nutrients that host organelles need for their biogenesis and to perform cellular metabolic processes. The microbe must therefore compete with organelles for these nutrients.. This organelle-microbe competition for metabolites is a fundamental, but little understood aspect of the host–pathogen interaction. I recently defined one example of this competition, between mitochondria and the human parasite Toxoplasma gondii. During infection, Toxoplasma exploits host lipophagy to gain access to cellular fatty acids essential for its growth. To counter this, host mitochondria fuse to enhance fatty acid uptake, limiting Toxoplasma access to a key host resource and thus restricting its growth. This work shows that mitochondria—essentially domesticated parasites—metabolically defend the cell during infection, and opens several key questions that I will address in this proposal, including: a) by what mechanism do mitochondria enhance fatty acid oxidation to defend the cell against fatty acid siphoning by microbes?; b) can mitochondrial fatty acid oxidation be exploited to restrict microbial growth in vivo?; and c) do mitochondria play a broader role in cellular defence by sequestering other essential metabolites from microbes? The answers to these questions will lead to a deeper understanding of the role of mitochondria in the cellular response to microbes, and begin to address our long-term goal of understanding how human metabolism influences the progression of infectious disease. The innovative approaches I describe here are broadly applicable to dissecting the metabolic interactions between other organelles and diverse infectious agents.
Champ scientifique
Programme(s)
Thème(s)
Régime de financement
ERC-STG - Starting GrantInstitution d’accueil
80539 Munchen
Allemagne