Descrizione del progetto
Una lotta intracellulare per i nutrienti potrebbe ispirare nuove terapie contro i microbi
Tutte le «macchine» hanno bisogno di carburante per fare il loro lavoro. Le cellule si affidano ai mitocondri, gli organuli che producono energia per le attività metaboliche. Diverse caratteristiche dei mitocondri lasciano supporre che un tempo fossero organismi unicellulari che probabilmente sono sopravvissuti all’endocitosi da parte di un’altra specie. Si è ora scoperto che sono il bersaglio di un altro invasore: il Toxoplasma gondii, il parassita umano che causa la toxoplasmosi. Il Toxoplasma gondii cerca di rubare gli acidi grassi di cui hanno bisogno per crescere e i mitocondri uniscono le forze per aumentare l’assorbimento di quegli stessi acidi grassi, limitando la crescita del parassita. Il progetto MITOvTOXO, finanziato dall’UE, sta studiando i meccanismi di questo fenomeno e se i mitocondri svolgono un proprio ruolo nella difesa contro i microbi in generale. Forse la natura può insegnarci come combattere parassiti e altri microbi in vivo.
Obiettivo
Once a pathogen has eluded immune defences to establish a replicative niche in the cytosol, it requires nutrients to grow—the same nutrients that host organelles need for their biogenesis and to perform cellular metabolic processes. The microbe must therefore compete with organelles for these nutrients.. This organelle-microbe competition for metabolites is a fundamental, but little understood aspect of the host–pathogen interaction. I recently defined one example of this competition, between mitochondria and the human parasite Toxoplasma gondii. During infection, Toxoplasma exploits host lipophagy to gain access to cellular fatty acids essential for its growth. To counter this, host mitochondria fuse to enhance fatty acid uptake, limiting Toxoplasma access to a key host resource and thus restricting its growth. This work shows that mitochondria—essentially domesticated parasites—metabolically defend the cell during infection, and opens several key questions that I will address in this proposal, including: a) by what mechanism do mitochondria enhance fatty acid oxidation to defend the cell against fatty acid siphoning by microbes?; b) can mitochondrial fatty acid oxidation be exploited to restrict microbial growth in vivo?; and c) do mitochondria play a broader role in cellular defence by sequestering other essential metabolites from microbes? The answers to these questions will lead to a deeper understanding of the role of mitochondria in the cellular response to microbes, and begin to address our long-term goal of understanding how human metabolism influences the progression of infectious disease. The innovative approaches I describe here are broadly applicable to dissecting the metabolic interactions between other organelles and diverse infectious agents.
Campo scientifico
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
ERC-STG - Starting GrantIstituzione ospitante
80539 Munchen
Germania