Projektbeschreibung
Physikalische Konflikte zwischen Replikations- und Transkriptionskomplexen der DNA
Die Polymerasekomplexe für die DNA-Replikation und die Transkription haben eine gemeinsame Vorlage. Frühere Studien weisen darauf hin, dass Transkriptions-Polymerasekomplexe die Entwicklung von Replikationsgabeln hemmen können, was zu Veränderungen an der Genexpression und der Übertragung führt. Bei diesem EU-finanzierten Lösungsvorschlag stehen die physikalischen Kollisionen auf molekularer Ebene im Mittelpunkt. Ein neuartiges induzierbares episomales System auf der Basis von menschlichen Zellen wird die Analyse solcher Kollisionen ermöglichen, um genetische Folgen und Faktoren zu ermitteln, die auf die Kollisionen einwirken. Die Studie wird auch auf die Bedeutung von Kollisionen bei der Krankheitsentstehung eingehen und dabei die Orte der Kollisionen sowie die damit verbundenen Gen- und Chromatin-Veränderungen in Brustkrebszellmodellen und Embryozellen von Mäusen erfassen. Um neue Therapieformen zu finden, müssen Zellveränderungen gezielt vermieden oder geschaffen werden.
Ziel
Genetic and epigenetic instability contribute to cancers, aging, developmental disorders, and neurological diseases, so in-depth understanding how this instability arises is an important question affecting millions in Europe. Physical conflicts between the transcription and DNA replication machineries are a potent endogenous source of this instability.
My preliminary data indicate that a single collision can trigger long-term epigenetic changes and affect the normal expression state of genes. I hypothesize that collisions can rewire gene expression networks and lead to cellular transformations relevant to disease and development. Unfortunately, this mechanism is largely understudied owing to the lack of suitable cellular systems to characterize collisions in molecular detail. My proposal will address this key gap in knowledge.
I recently pioneered a unique human cell-based episomal system to analyse collisions in an inducible and localized fashion. Using this highly tractable system, we will molecularly characterize the (epi)genetic consequences and identify novel factors that prevent or resolve collisions (Aim 1).
To address the relevance of collisions in disease, we will establish a novel proximity-labelling system (Split-APEX2) to map collision sites and identify their associated genetic and chromatin changes in a breast cancer cell model. This cutting-edge technology will decipher their role in pathological transformations observed in breast cancer genomes (Aim 2).
To link collisions to developmental transformations, we will determine their potential to induce local epigenetic changes during zygotic genome activation in mouse embryonic cells. This approach can shift the paradigm how cells in development first start to differ from each other and reprogram their genome into different cell types (Aim 3).
Uncovering the key principles of collisions may implement highly innovative approaches to avoid or establish cellular transformations in disease and development.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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