Description du projet
La bioénergétique de la transmission synaptique
La transmission synaptique est un processus nécessitant de l’énergie qui consomme jusqu’à 75 % de l’énergie totale requise pour le fonctionnement du cerveau. Les voies métaboliques de la production d’ATP ont été étudiées en détail, mais la véritable régulation moléculaire de la bioénergétique synaptique, ainsi que la manière dont les synapses obtiennent la quantité requise d’ATP, ne sont que peu comprises. Le projet SynaptoEnergy, financé par l’UE, entend examiner les mécanismes moléculaires contrôlant les voies énergétiques des synapses de déclenchement. L’hypothèse de travail du projet est qu’il existe des mécanismes de contrôle présynaptique étroitement régulés permettant l’activation moléculaire de la glycolyse et de la phosphorylation oxydative à la demande couplant la synthèse d’ATP locale au taux requis de consommation. La recherche utilisera des outils optophysiologiques de pointe pour étudier la bioénergétique neuronale avec de nouvelles approches protéomiques afin d’identifier les principaux acteurs moléculaires impliqués dans le contrôle de la production d’énergie présynaptique.
Objectif
Synaptic transmission is an extremely energetically-demanding process that consumes 75% of the energy required for brain function. However, it remains poorly understood how synapses guarantee the necessary ATP levels required for neurotransmission. While our understanding of the metabolic pathways for ATP production is vastly detailed, very little is known about the actual molecular implementation of these pathways in neurons for sustaining synaptic bioenergetics. I hypothesize that tightly-regulated control mechanisms exist presynaptically to ensure the molecular activation of glycolysis and oxidative phosphorylation (OxPhos) on demand, optimally coupling local ATP synthesis to consumption thereby maintaining synaptic metabolic integrity and safeguarding presynaptic function. Here I propose to develop a comprehensive molecular understanding of the mechanisms controlling these pathways in firing synapses. I will use cutting-edge optophysiology tools that I and others have developed to study neuronal bioenergetics together with novel proteomic approaches to identify key molecules involved in controlling presynaptic OxPhos and glycolysis. First, I will dissect the fundamental mechanisms controlling Ca2+-mediated activation of OxPhos in presynaptic mitochondria during synaptic activity. To further elucidate the presynaptic choreography of molecular mechanisms enhancing glycolysis rates on demand, I will dissect the mechanistic control of the presynaptic glucose carrier GLUT4 and establish the role of glycolytic metabolons in accelerating glycolysis during synaptic activity. By generating for the first time a comprehensive picture of the molecular mechanisms actively maintaining presynaptic metabolic integrity, this study will provide a framework for future studies into the molecular basis of brain disease states associated with dysfunctional metabolism, such as mitochondriopathies, vascular dementias or glucose metabolism diseases.
Champ scientifique
Mots‑clés
Programme(s)
Thème(s)
Régime de financement
ERC-STG - Starting GrantInstitution d’accueil
75013 Paris
France