Descripción del proyecto
Bioenergética de la transmisión sináptica
La transmisión sináptica es un proceso dependiente de energía que consume hasta el 75 % del total de la energía que se requiere para el funcionamiento del encéfalo. Las vías metabólicas de la producción de ATP se han estudiado detalladamente, pero no se conoce bien el proceso específico de regulación molecular de la bioenergética sináptica ni cómo las sinapsis obtienen la cantidad requerida de ATP. El proyecto financiado con fondos europeos SynaptoEnergy tiene como finalidad investigar los mecanismos moleculares que controlan las vías energéticas para la activación de las sinapsis. La hipótesis de trabajo del proyecto es que existen mecanismos de control presináptico estrechamente regulados que permiten la activación molecular de la glucólisis y la fosforilación oxidativa a demanda adaptando la síntesis local de ATP al nivel de consumo requerido. La investigación utilizará herramientas de optofisiología de vanguardia para estudiar la bioenergética neuronal junto con novedosos enfoques proteómicos para identificar los actores moleculares clave involucrados en el control de la producción de energía presináptica.
Objetivo
Synaptic transmission is an extremely energetically-demanding process that consumes 75% of the energy required for brain function. However, it remains poorly understood how synapses guarantee the necessary ATP levels required for neurotransmission. While our understanding of the metabolic pathways for ATP production is vastly detailed, very little is known about the actual molecular implementation of these pathways in neurons for sustaining synaptic bioenergetics. I hypothesize that tightly-regulated control mechanisms exist presynaptically to ensure the molecular activation of glycolysis and oxidative phosphorylation (OxPhos) on demand, optimally coupling local ATP synthesis to consumption thereby maintaining synaptic metabolic integrity and safeguarding presynaptic function. Here I propose to develop a comprehensive molecular understanding of the mechanisms controlling these pathways in firing synapses. I will use cutting-edge optophysiology tools that I and others have developed to study neuronal bioenergetics together with novel proteomic approaches to identify key molecules involved in controlling presynaptic OxPhos and glycolysis. First, I will dissect the fundamental mechanisms controlling Ca2+-mediated activation of OxPhos in presynaptic mitochondria during synaptic activity. To further elucidate the presynaptic choreography of molecular mechanisms enhancing glycolysis rates on demand, I will dissect the mechanistic control of the presynaptic glucose carrier GLUT4 and establish the role of glycolytic metabolons in accelerating glycolysis during synaptic activity. By generating for the first time a comprehensive picture of the molecular mechanisms actively maintaining presynaptic metabolic integrity, this study will provide a framework for future studies into the molecular basis of brain disease states associated with dysfunctional metabolism, such as mitochondriopathies, vascular dementias or glucose metabolism diseases.
Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-STG - Starting GrantInstitución de acogida
75013 Paris
Francia