Descrizione del progetto
Bioenergetica della trasmissione sinaptica
La trasmissione sinaptica è un processo energia-dipendente che consuma fino al 75 % dell’energia totale necessaria per le funzioni cerebrali. Le vie metaboliche della produzione di ATP sono state studiate in dettaglio, ma l’effettiva regolazione molecolare della bioenergetica sinaptica, e il modo in cui le sinapsi ottengono la quantità di ATP richiesta, è scarsamente compreso. Il progetto SynaptoEnergy, finanziato dall’UE, si propone di indagare i meccanismi molecolari che controllano le vie dell’energia nell’innesco delle sinapsi. L’ipotesi di lavoro del progetto è che esistano meccanismi di controllo presinaptici strettamente regolati che permettono l’attivazione molecolare della glicolisi e la fosforilazione ossidativa su richiesta associando la sintesi locale di ATP al livello di consumo richiesto. La ricerca utilizzerà strumenti optofisiologici all’avanguardia per studiare la bioenergetica neuronale insieme a nuovi approcci proteomici per identificare i principali attori molecolari coinvolti nel controllo della produzione di energia presinaptica.
Obiettivo
Synaptic transmission is an extremely energetically-demanding process that consumes 75% of the energy required for brain function. However, it remains poorly understood how synapses guarantee the necessary ATP levels required for neurotransmission. While our understanding of the metabolic pathways for ATP production is vastly detailed, very little is known about the actual molecular implementation of these pathways in neurons for sustaining synaptic bioenergetics. I hypothesize that tightly-regulated control mechanisms exist presynaptically to ensure the molecular activation of glycolysis and oxidative phosphorylation (OxPhos) on demand, optimally coupling local ATP synthesis to consumption thereby maintaining synaptic metabolic integrity and safeguarding presynaptic function. Here I propose to develop a comprehensive molecular understanding of the mechanisms controlling these pathways in firing synapses. I will use cutting-edge optophysiology tools that I and others have developed to study neuronal bioenergetics together with novel proteomic approaches to identify key molecules involved in controlling presynaptic OxPhos and glycolysis. First, I will dissect the fundamental mechanisms controlling Ca2+-mediated activation of OxPhos in presynaptic mitochondria during synaptic activity. To further elucidate the presynaptic choreography of molecular mechanisms enhancing glycolysis rates on demand, I will dissect the mechanistic control of the presynaptic glucose carrier GLUT4 and establish the role of glycolytic metabolons in accelerating glycolysis during synaptic activity. By generating for the first time a comprehensive picture of the molecular mechanisms actively maintaining presynaptic metabolic integrity, this study will provide a framework for future studies into the molecular basis of brain disease states associated with dysfunctional metabolism, such as mitochondriopathies, vascular dementias or glucose metabolism diseases.
Parole chiave
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
ERC-STG - Starting GrantIstituzione ospitante
75013 Paris
Francia