Description du projet
Le rôle de l’ARN long non codant dans la régulation des gènes
Des dizaines de milliers de locus présents dans les génomes des mammifères produisent de l’ARN long non codant (ARNlnc): ces transcriptions longues de plus de 200 nucléotides ne se traduisent pas en protéines. Pour le moment, seule une faible portion des ARNlnc s’est révélée biologiquement pertinente, malgré les preuves grandissantes du caractère fonctionnel de la plupart d’entre eux. Le projet lncImpact, financé par l’UE, va utiliser un arsenal d’outils modernes (de la biologie moléculaire, de la biologie computationnelle, du criblage à haut débit, de la biologie cellulaire et de la génétique des souris), afin de mettre au jour les fonctions des ARNlnc. Le projet se focalisera sur trois classes d’ARNlnc régulant l’expression génétique à distance et en position cis, affectant l’activité des promoteurs proximaux, ou modulant la fonction des protéines en charge de la régulation des ARNm post-transcriptionnels. Ces recherches sont susceptibles de caractériser de nouveaux ARNlnc avec des modes d’action similaires, et d’identifier les principes généraux qui sous-tendent la manière dont les locus des gènes ARNlnc affectent les réseaux de régulation génétique ainsi que l’expression génétique des cellules chez les mammifères.
Objectif
Tens of thousands of loci in mammalian genomes produce long RNAs that do not go on to produce functional proteins, and are collectively called long noncoding RNAs (lncRNAs). A growing number of these have been shown to be important in various biological processes and human diseases. How lncRNA genes function and, specifically, how their production, maturation, or RNA products affect other gene regulatory processes remains poorly understood and is the focus of this proposal.
We will build on a rich arsenal of tools from molecular biology, computational biology, high-throughput screens, cell biology, and mouse genetics, develop new methodologies, and dissect the rules underlying the functions of three lncRNA circuit classes that we identified as representatives of large groups of lncRNAs. Namely, lncRNAs that: (i) regulate gene expression in cis at a distance; (ii) affect the activity of proximal promoters; or (iii) modulate the function of RNA binding proteins that regulate mRNAs post-transcriptionally. We propose a roadmap in which we will use minimal synthetic systems to build on the insights from the representative circuits, identify yet uncharacterized lncRNAs with similar modes of action, and derive a codebook of how lncRNA gene loci impact gene regulatory networks and sculpt gene expression in mammalian cells.
The proposed research has the potential of producing conceptual breakthroughs including:
(1) Understanding how RNA production poises genomic loci for timely gene activation upon cues for neuroregeneration and learning.
(2) Recipes for therapeutic perturbations that will tune promoter activity for balancing gene expression in haploinsufficient or over-producing cells.
(3) Decoding how a single lncRNA species can disrupt a network of post-transcriptional control by RNA binding proteins.
Champ scientifique
Programme(s)
Régime de financement
ERC-COG - Consolidator GrantInstitution d’accueil
7610001 Rehovot
Israël