Descripción del proyecto
Estudiar el poder terapéutico de los «oncodestructores»
La mayoría de los fármacos dirigidos a la epigenética han mostrado unos beneficios clínicos limitados y los desencadenantes de la leucemia siguen en su mayoría sin ser quimiomodulables. Los oncodestructores son inhibidores de cinasa de molécula pequeña que combinan la activación suprema de la p53 con la interrupción selectiva de múltiples superpotenciadores específicos de la leucemia que impulsan los oncogenes y los factores de dependencia/vulnerabilidad. El proyecto financiado con fondos europeos ONCODESTROYER investigará los principios de la «oncodestrucción» con el objetivo de expandir el potencial terapéutico de los oncodestructores en la leucemia y la preleucemia. Para ello, estudiará la base de la vulnerabilidad de los oncodestructores, los mecanismos de acción de los fármacos y los indicadores de respuesta terapéutica en pacientes individuales. Los investigadores también analizarán los aspectos traslacionales del tratamiento con oncodestructores mediante la identificación de los mecanismos de resistencia a los oncodestructores y de recidiva.
Objetivo
Background and rationale: Adult acute leukemias pose a great challenge to cancer therapy, with only few advances made in 50 years. As these malignancies are commonly associated with multiple epigenetic aberrations, epigenetic factors represent attractive leukemia drug targets. Nevertheless, most epigenetic-targeting drugs have displayed limited clinical benefit and key leukemia drivers like MYC, ERG and MYB remained mostly undruggable. We have developed a new class of small molecule kinase inhibitors, termed oncodestroyers (ODs), single molecules combining supreme p53 activation with selective disruption of multiple leukemia-specific super-enhancers (SEs) that drive oncogenes and dependency/vulnerability factors. These inhibitors demonstrate an unprecedented therapeutic potency in mouse models of human leukemia and are entering now leukemia clinical trials. With this project we wish to study the principles of oncodestruction, mechanisms of drug action, immune system interface, and preempt drug resistance. Relevant knowledge may be applied to other cancer diseases, sharing vulnerabilities with leukemia. Major Goal: To expand the therapeutic potential of ODs in leukemia and pre-leukemia by studying their vulnerability basis, mechanisms of drug action and indicators of therapeutic response in individual patients. Research plan: 1) Expand the collection of small molecule kinase inhibitor ODs and develop OD-based PROTACs to gain an optimal spectrum of kinase targets with good therapeutic window in AML; 2) Elucidate the mechanisms of action and what distinguishes an OD, with emphasis on SE disruption, p53 activation and OD-immune-cooperation; 3) Explore the translational aspects of OD treatment by: identifying OD resistance and relapse mechanisms; study clonal evolution in MDS and AML patients undergoing phase 1a/b clinical trial; predict a patient response to ODs and use ODs for ameliorating age-related clonal hematopoiesis, thus possibly averting leukemogenesis.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-ADG - Advanced GrantInstitución de acogida
91904 Jerusalem
Israel