Description du projet
Étudier le pouvoir thérapeutique des «oncodestroyers»
La plupart des médicaments à ciblage épigénétique ont montré des avantages cliniques limités et les principaux moteurs de la leucémie restent pour la plupart impossibles à traiter par médicament. Les oncodestroyers (OD) sont des inhibiteurs de kinases à petites molécules combinant l’activation suprême de p53 avec la perturbation sélective de plusieurs super-amplificateurs spécifiques de la leucémie, qui stimulent les oncogènes et les facteurs de dépendance/vulnérabilité. Le projet ONCODESTROYER, financé par l’UE, étudiera les principes de «l’oncodestruction» dans le but d’étendre le potentiel thérapeutique des OD dans la leucémie et la pré-leucémie. À cette fin, il étudiera la base de la vulnérabilité des OD, les mécanismes d’action des médicaments et les indicateurs de réponse thérapeutique chez les patients individuels. Les chercheurs exploreront également les aspects translationnels du traitement par OD en identifiant la résistance aux OD et les mécanismes de rechute.
Objectif
Background and rationale: Adult acute leukemias pose a great challenge to cancer therapy, with only few advances made in 50 years. As these malignancies are commonly associated with multiple epigenetic aberrations, epigenetic factors represent attractive leukemia drug targets. Nevertheless, most epigenetic-targeting drugs have displayed limited clinical benefit and key leukemia drivers like MYC, ERG and MYB remained mostly undruggable. We have developed a new class of small molecule kinase inhibitors, termed oncodestroyers (ODs), single molecules combining supreme p53 activation with selective disruption of multiple leukemia-specific super-enhancers (SEs) that drive oncogenes and dependency/vulnerability factors. These inhibitors demonstrate an unprecedented therapeutic potency in mouse models of human leukemia and are entering now leukemia clinical trials. With this project we wish to study the principles of oncodestruction, mechanisms of drug action, immune system interface, and preempt drug resistance. Relevant knowledge may be applied to other cancer diseases, sharing vulnerabilities with leukemia. Major Goal: To expand the therapeutic potential of ODs in leukemia and pre-leukemia by studying their vulnerability basis, mechanisms of drug action and indicators of therapeutic response in individual patients. Research plan: 1) Expand the collection of small molecule kinase inhibitor ODs and develop OD-based PROTACs to gain an optimal spectrum of kinase targets with good therapeutic window in AML; 2) Elucidate the mechanisms of action and what distinguishes an OD, with emphasis on SE disruption, p53 activation and OD-immune-cooperation; 3) Explore the translational aspects of OD treatment by: identifying OD resistance and relapse mechanisms; study clonal evolution in MDS and AML patients undergoing phase 1a/b clinical trial; predict a patient response to ODs and use ODs for ameliorating age-related clonal hematopoiesis, thus possibly averting leukemogenesis.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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Programme(s)
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Régime de financement
ERC-ADG - Advanced GrantInstitution d’accueil
91904 Jerusalem
Israël