Projektbeschreibung
Intramembranproteasen kommen unter das Mikroskop
Rhomboid-Proteasen sind Intramembranproteasen, die Peptidbindungen innerhalb von Membranen spalten. Sie spielen bei der Proteinreifung und beim Proteinabbau, beim Proteintransport aus dem endoplasmatischen Retikulum und auch bei der Aktivierung von Signalmolekülen eine Rolle. Das EU-finanzierte Projekt StressRhomboid konzentriert sich auf die hochkonservierte RHBDL4-Protease, die für ihre Bedeutung in Bezug auf das Wachstum und die Metastasierung von Krebs bekannt ist. Das Forschungsteam interessiert sich besonders für die Ermittlung der RHBDL4-Zielstrukturen des mit dem endoplasmatischen Retikulum assoziierten Abbaus. Zu diesem Zweck werden genetisch kodierte, unnatürliche Aminosäuren eingesetzt, um das katalytische Serin in RHBDL4 technisch weiterzuentwickeln und dadurch die Spezifität und Effizienz des Substratabbaus zu verändern. In ihrer Gesamtheit bedeuten die Projektergebnisse die Enträtselung des Beitrags von RHBDL4 zur zellulären Qualitätskontrolle im gesunden und im kranken Organismus. Sie bereiten den Weg zur Konzipierung neuartiger therapeutischer Interventionen.
Ziel
Intramembrane proteolysis is increasingly understood to control many cellular processes but we still know little about the role of most intramembrane proteases. The major roadblock is the lack of a robust method of protease substrate discovery. In this action, I focus on RHBDL4, a poorly understood but highly conserved member of the rhomboid intramembrane serine protease family, which participates in ER associated degradation (ERAD), apoptosis and exocytosis, and which has been frequently implicated in cancer growth and metastasis.
My three objectives are to establish a systematic approach to trapping and identifying rhomboid substrates; to use this to discover the substrates of human RHBDL4; and to explore the mechanism of how RHBDL4 participates in ER quality control.
Matthew Freeman's group discovered rhomboids and is a leader in the field. I will also collaborate with Jason Chin in Cambridge, who has pioneered the use of genetically encoded unnatural amino acids (UAAs) to engineer proteins. I will adapt a technique recently published by the Chin lab for use in living cells. Using a cross-linking UAA analogue of the catalytic serine in RHBDL4, I will achieve unprecedented specificity and efficiency of substrate capture. I will thus covalently capture RHBDL4 substrates, which will then be identified by mass spectrometry. Hits will be functionally validated and, using a range of experimental conditions, I will distinguish substrates involved in ERAD from substrates cleaved in other RHBDL4-dependent processes.
By establishing the first systematic assay for rhomboid substrates and investigating the role of RHBDL4 in ER quality control, I will pioneer a general approach to intramembrane protease substrate discovery; gain broader understanding of how RHBDL4 contributes to cellular quality control; and finally reveal pathophysiological roles of this human protein, thereby guiding possible future therapeutic targeting.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Naturwissenschaften Biowissenschaften Biochemie Biomoleküle Proteine
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Klinische Medizin Onkologie
- Naturwissenschaften Chemiewissenschaften organische Chemie Amine
- Naturwissenschaften Chemiewissenschaften analytische Chemie Massenspektrometrie
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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H2020-EU.1.3. - EXCELLENT SCIENCE - Marie Skłodowska-Curie Actions
HAUPTPROGRAMM
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H2020-EU.1.3.2. - Nurturing excellence by means of cross-border and cross-sector mobility
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
(öffnet in neuem Fenster) H2020-MSCA-IF-2019
Alle im Rahmen dieser Aufforderung zur Einreichung von Vorschlägen finanzierten Projekte anzeigenKoordinator
Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
OX1 2JD Oxford
Vereinigtes Königreich
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.