Description du projet
Exploration de l’action enzymatique
Les enzymes sont les catalyseurs de la nature, ils réduisent l’énergie nécessaire pour déclencher des réactions, en les rendant possibles à des rythmes pertinents sur le plan physiologique, et ce, sans beaucoup d’«efforts». Bien évidemment, tout comme les enzymes régulent la vitesse des réactions, l’activité des enzymes doit être régulée afin qu’elles ne soient pas constamment actives ou inactivées de façon permanente. La régulation allostérique, c.-à-d. la régulation d’une enzyme par une molécule qui se fixe dans un autre endroit que le site actif de l’enzyme, est un phénomène fréquent dans la nature et admiré par les biologistes synthétiques. Améliorer la compréhension de ce mécanisme moléculaire pourrait s’avérer important pour de nombreux domaines, dont la chimie industrielle, les produits pharmaceutiques et la biotechnologie. Le projet DEAllAct, financé par l’UE, étudie un système enzymatique naturel et sa modulation. Les informations obtenues alimenteront un modèle, un outil de simulation susceptible de prédire quels résidus revêtent une importance capitale pour la liaison du régulateur à son enzyme.
Objectif
"Allosteric regulation of enzyme catalysis is widespread in nature and presents challenges and opportunities in synthetic biology. The enzyme ATP-phosphoribosyltransferase (ATPPRT) catalyses the first step in histidine biosynthesis, and is subject to complex allosteric inhibition by histidine. The short form of the enzyme, HisGS, is found in complex with a regulatory protein, HisZ. Such regulatory protein has a dual function: it allosterically enhances catalysis by HisGS, and it binds histidine and therefore mediates allosteric inhibition. The scientific aim of ""DEAllAct"" is to explore the design of a computational framework by combining state-of-the-art EVB/MM computational simulations and biophysical experimental studies to discover specific mutations at the protein-protein interface between HisGS and HisZ, that directly impact the transmission mechanism of the allosteric regulation. The fellow, Marina Corbella will carry out the project in Uppsala University under the supervision of Prof. Lynn Kamerlin who has extensive experience in computational chemistry and enzyme evolution. The first goal of ""DEAllAct"" is to elucidate the molecular details of the catalytic process of HisGS in the absence/presence of the regulatory protein HisZ via molecular dynamics simulations. Based on the information extracted from these simulations, a novel simulation tool will be developed to predict residues of key importance for binding interactions between the enzyme and the regulatory protein. Finally, the fellow will undergo a secondment at the University of St Andrews to test the hypothesis experimentally by introducing gain-of-function mutations on HisGS at the protein-protein interface to mimic the allosteric activation. Altogether, ""DEAllAct"" will provide the fellow with a highly competitive multidisciplinary profile by complementing her previous acquired expertise, putting her in a strong position to initiate her career as an independent and innovative research leader."
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Programme(s)
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MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
751 05 Uppsala
Suède