The role of the serotonin 5-HT4 receptor in motor and non-motor symptoms of Parkinson’s disease

Descripción del proyecto

Un mayor conocimiento de la enfermedad de Parkinson y tratamientos más eficaces

La raíz de la enfermedad de Parkinson (PD, por sus siglas en inglés) es una pérdida de neuronas dopaminérgicas que provoca síntomas motores, actualmente tratados con levodopa. Lamentablemente, hasta el 90 % de los enfermos desarrollan movimientos involuntarios, conocidos como discinesia inducida por levodopa (DIL), y con frecuencia sufren una depresión asociada a la enfermedad de Parkinson. El sistema de la serotonina está implicado en la DIL y la depresión de estos enfermos. El receptor de serotonina enriquecido a nivel del cuerpo estriado HTR4 podría mejorar la excitabilidad de las neuronas de proyección espinosas e influir en el equilibrio de las vías del cuerpo estriado que se ven afectadas en la enfermedad de Parkinson. Por consiguiente, el HTR4 es un candidato obvio para la modulación de la DIL y la depresión asociadas esta enfermedad neurológica. El proyecto financiado con fondos europeos HT4PD tiene por objetivo investigar en profundidad la función del HTR4 en el desarrollo de los síntomas asociados a la enfermedad de Parkinson mediante modelos murinos transgénicos y contribuir así a un mayor conocimiento de la enfermedad y a unos tratamientos más eficaces.

Objetivo

Parkinson’s Disease (PD) is caused by dopaminergic neuron loss resulting in motor symptoms that are treated with L-DOPA.
However, ≤90% of patients develop involuntary movements, termed L-DOPA induced dyskinesia (LID). Another less well studied, but
highly occurring PD symptom is depression.
There is evidence that the serotonin system is implicated in both, LID and PD-linked depression. Serotonergic (5-HT) neurons
uncontrollably release L-DOPA-derived dopamine, and HTR1a/b agonists counteract such release and LIDs. Serotonin re-uptake
inhibitors (SSRIs) also attenuate LID, through a still unknown mechanism. The striatally enriched Gαs-coupled receptor, HTR4, has the
potential to enhance excitability of spiny projection neurons, to affect the balance of striatal pathways that is disrupted in PD and is a
candidate to modulate LID and PD-depression.
D2 agonists reduce depressive behavior in PD models, pointing towards a role for the striatum. Specifically, the dorsolateral striatum
shows diminished metabolism, in contrast to non-PD-depression where the ventral striatum is a substrate. HTR4 in cortex and
hippocampus was linked to antidepressant action. Agonists and overexpression yield anti-depressant-like responses, however,
striatal HTR4 in PD-depression has not been examined.
1. We will determine HTR4 protein expression on a cellular level (dSPNs, iSPNs) in transgenic mice. We will virally overexpress,
knockdown and pharmacologically manipulate HTR4 and assess striatally-driven behaviors.
2. We will probe HTR4 in motor symptoms by altering expression/activity in unilaterally 6-OHDA lesioned mice. We will evaluate LID
onset/severity, dyskinesia markers and LTP, depotentiation and LTD.
3. We will test bilaterally-lesioned mice with altered HTR4 expression/activity in depression/anxiety paradigms. We will determine
the effect on the action of D2, HTR1a agonists and SSRIs.
Our comprehensive investigation of HTR4 will lead to a new understanding and treatment of PD.