The role of the serotonin 5-HT4 receptor in motor and non-motor symptoms of Parkinson’s disease

Projektbeschreibung

Wissenslücken zu Parkinson schließen und wirksamere Behandlungen finden

Morbus Parkinson wird durch den Verlust dopaminerger Neuronen verursacht, was zu motorischen Symptomen führt, die aktuell mit Levodopa (L-Dopa) behandelt werden. Leider entwickeln bis zu 90 % der Betroffenen dadurch jedoch unwillkürliche Bewegungen, die unter dem Fachbegriff Levodopa-induzierte Dyskinesie bekannt sind. Begleitet wird diese häufig von einer mit Parkinson assoziierten Depression. An der Levodopa-induzierten Dyskinesie und den Depressionen bei Parkinsonpatientinnen und -patienten ist das Serotoninsystem beteiligt. Der striatal angereicherte Serotoninrezeptor HTR4 hat das Potenzial, die Erregbarkeit von Stachelprojektionsneuronen zu verbessern und damit das Gleichgewicht der bei Morbus Parkinson gestörten striatalen Signalwege zu beeinflussen. Daher ist HTR4 ein naheliegender Kandidat für die Modulation von Levodopa-induzierter Dyskinesie und Depressionen in Zusammenhang mit Parkinson. Das EU-finanzierte Projekt HT4PD möchte die Rolle von HTR4 bei der Entwicklung von mit Parkinson assoziierten Symptomen anhand von transgenen Mausmodellen umfassend untersuchen. In Ergebnis dessen sollen Wissenslücken zu Morbus Parkinson geschlossen und wirksamere Behandlungen gefunden werden.

Ziel

Parkinson’s Disease (PD) is caused by dopaminergic neuron loss resulting in motor symptoms that are treated with L-DOPA.
However, ≤90% of patients develop involuntary movements, termed L-DOPA induced dyskinesia (LID). Another less well studied, but
highly occurring PD symptom is depression.
There is evidence that the serotonin system is implicated in both, LID and PD-linked depression. Serotonergic (5-HT) neurons
uncontrollably release L-DOPA-derived dopamine, and HTR1a/b agonists counteract such release and LIDs. Serotonin re-uptake
inhibitors (SSRIs) also attenuate LID, through a still unknown mechanism. The striatally enriched Gαs-coupled receptor, HTR4, has the
potential to enhance excitability of spiny projection neurons, to affect the balance of striatal pathways that is disrupted in PD and is a
candidate to modulate LID and PD-depression.
D2 agonists reduce depressive behavior in PD models, pointing towards a role for the striatum. Specifically, the dorsolateral striatum
shows diminished metabolism, in contrast to non-PD-depression where the ventral striatum is a substrate. HTR4 in cortex and
hippocampus was linked to antidepressant action. Agonists and overexpression yield anti-depressant-like responses, however,
striatal HTR4 in PD-depression has not been examined.
1. We will determine HTR4 protein expression on a cellular level (dSPNs, iSPNs) in transgenic mice. We will virally overexpress,
knockdown and pharmacologically manipulate HTR4 and assess striatally-driven behaviors.
2. We will probe HTR4 in motor symptoms by altering expression/activity in unilaterally 6-OHDA lesioned mice. We will evaluate LID
onset/severity, dyskinesia markers and LTP, depotentiation and LTD.
3. We will test bilaterally-lesioned mice with altered HTR4 expression/activity in depression/anxiety paradigms. We will determine
the effect on the action of D2, HTR1a agonists and SSRIs.
Our comprehensive investigation of HTR4 will lead to a new understanding and treatment of PD.