Description du projet
Aperçu structurel de la reconnaissance de l’antigène des cellules dendritiques
Les cellules dendritiques (DC pour dendritic cells) expriment à leur surface le récepteur DC-SIGN, qui se lie et discrimine les modèles de polysaccharides (glycanes) de l’organisme et des pathogènes, déclenchant ainsi les réponses immunitaires. Le projet Glycan-PMN, financé par l’UE, a pour but de faire la lumière sur les déterminants structurels de cette liaison ainsi que sur le mécanisme de régulation immunitaire sous-jacent. Les scientifiques utiliseront des nanoparticules fonctionnalisées avec différents glycanes à leur surface afin de déterminer la structure optimale pour la liaison DC-SIGN. Ils évalueront également, à l’aide de modèles d’infection in vitro, la possibilité de cibler le DC-SIGN avec des glycanes spécifiques pour bloquer l’infection ou développer des immunothérapies efficaces.
Objectif
Multivalent lectin-glycan interactions is central to pathogen infection and immune response regulation. Dendritic cell (DC) surface tetrameric lectin, DC-SIGN, is particularly important in discriminating self- and foreign (pathogen) glycan patterns and regulates DC immune response. The underlying structural and immune regulation mechanisms remain poorly understood. As various lectins have overlapping glycan specificity, this greatly limits our ability to design glycoconjugates that can specifically target DC-SIGN to block infection or exploit its powerful immune regulation to develop effective immunotherapies.
Here we will address this challenge by developing polyvalent glycan-gold nanoparticles (GNPs) & multiple GNP assemblies to enhance binding affinity and specificity by exploiting multivalency. By tuning GNP surface glycan structure, valency, inter-glycan spacing, size and shape and study their binding with DC-SIGN/R, we will reveal the optimal glycan structure for DC-SIGN binding. By exploiting GNP’s fluorescence quenching, we will develop a new lectin-glycan affinity quantifying method. We will use glycan-GNPs to block pseudo-Ebola virus infection of DC-SIGN expressing cells and correlate the affinity and inhibition potency. We will study how glycan-GNP binding controls DC surface DC-SIGN clustering, binding to intracellular proteins & regulating cytokine production to reveal the .
This research is extremely timely & important because it will, 1) establish a design rule for potent, highly specific DC-SIGN targeting; 2) develop a new lectin-glycan affinity quantification method; 3) reveal correlation between DC-SIGN/R binding affinity & viral inhibition potency; 4) elucidate how DC-SIGN-glycan binding signal is transduced to regulate DC immune function, paving way to develop effective immunotherapies against deadly immune-dysregulation diseases (e.g. cancer, allergy, & auto-immune diseases) by exploiting DC-SIGN’s powerful immune regulation function.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Mots‑clés
Programme(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) H2020-MSCA-IF-2019
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MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
LS2 9JT Leeds
Royaume-Uni