Identifying neuronal or muscle cell-specific suppressors that rescue motility defects in the ALS model of the nematode worm Caenorhabditis elegans

Información del proyecto

RescueMoDe

Identificador del acuerdo de subvención: 895529

DOI

10.3030/895529

Proyecto cerrado

Fecha de la firma de la CE 23 Abril 2020

Fecha de inicio 2 Agosto 2021

Fecha de finalización 27 Noviembre 2023

Financiado con arreglo a

• EXCELLENT SCIENCE - Marie Skłodowska-Curie Actions

Coste total

€ 175 572,48

Aportación de la UE

€ 175 572,48

Coordinado por

ACADEMISCH ZIEKENHUIS GRONINGEN
Netherlands

Descripción del proyecto

Identificación de posibles dianas terapéuticas en el modelo de la esclerosis lateral amiotrófica de la «Caenorhabditis elegans»

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad mortal con pérdida progresiva de la función neuronal y muscular, para la que en la actualidad no existe ninguna cura. En los enfermos de ELA, se observa la acumulación citoplasmática de la proteína TDP-43 en las neuronas, lo que implica que esta actúa como un punto de convergencia en la vía responsable de la progresión de la enfermedad. El objetivo del proyecto RescueMoDe, financiado con fondos europeos, es identificar los supresores específicos de las células neuronales o musculares de la deficiencia motora utilizando un modelo de ELA del nemátodo «Caenorhabditis elegans». El modelo transgénico de «C. elegans» sobreexpresa el TDP-43 en las neuronas, lo que da lugar a graves defectos de movilidad y permite analizar el papel específico del tejido de estos supresores. El proyecto proporcionará un punto de partida para más estudios funcionales sobre la ELA en cultivos de células de mamíferos y sistemas de modelos murinos, lo que llevará a una comprensión profunda de la progresión de la ELA.

Objetivo

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal disease that progressively causes loss of neuronal and muscle function, for which there is no known cure. Although the genetic causes of ALS vary, the cytoplasmic accumulation of the TDP-43 protein in neurons is highly consistent among patients. Thus, TDP-43 is believed to be a point of convergence in the pathway responsible for ALS progression. However, while many genetic and cellular mechanisms have been linked to ALS, there is still a lack of understanding of the neuro-muscular interactions in ALS. In this project, we will identify neuronal or muscle cell-specific suppressors of motor impairment using an ALS model in the nematode worm Caenorhabditis elegans. In this model, transgenic C. elegans overexpress TDP-43 in the neurons, resulting in severe motility defects. We will use optogenetic tools to excite neurons and muscle cells separately in the C. elegans ALS model, contributing to our understanding of how TDP-43 accumulation affects tissue function. In addition, live in vivo microscopy of C. elegans will help us to elucidate the impact of TDP-43 on neuro-muscular interactions over time. Furthermore, novel automated tracking of the nematode worms enables high-throughput analysis of C. elegans mobility. Thus, we can efficiently analyse mobility when TDP-43 is overexpressed, and use this tracking for high-throughput screening of mutants that rescue the ALS phenotype. Once we have identified the mutants that Rescue Motility Defects (RescueMoDe), we will characterize their impact on neuronal and muscular function. Therefore, it will be possible to analyse the tissue-specific role of these candidates, and how they fit into the progression of TDP-43 toxicity in this system. Overall, we aim to further the understanding of ALS progression, which will allow a highly informed continuation of studies in mammalian cell culture or in murine model systems, which may lead to therapeutic research opportunities.

Ámbito científico (EuroSciVoc)

• ciencias naturales › ciencias biológicas › bioquímica › biomoléculas › proteínas
• ciencias naturales › ciencias físicas › óptica › microscopía
• ciencias médicas y de la salud › medicina básica › neurología › esclerosis lateral amiotrófica

Palabras clave

• Amyotrophic lateral sclerosis
• ALS
• neurodegeneration
• neurodegenerative disease
• optogenetics
• C. elegans
• live imaging
• forward-genetic screening
• protein aggregation

Programa(s)

• H2020-EU.1.3. - EXCELLENT SCIENCE - Marie Skłodowska-Curie Actions PROGRAMA PRINCIPAL
  
• H2020-EU.1.3.2. - Nurturing excellence by means of cross-border and cross-sector mobility
  

Tema(s)

• MSCA-IF-2019 - Individual Fellowships
  

Régimen de financiación

MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)

Convocatoria de propuestas

H2020-MSCA-IF-2019

Coordinador

ACADEMISCH ZIEKENHUIS GRONINGEN

• Aportación neta de la UEn: € 175 572,48
• Dirección: HANZEPLEIN 1 ; 9713 GZ Groningen ; Países Bajos
• Tipo de actividad: Higher or Secondary Education Establishments
• Coste total: € 175 572,48