Descrizione del progetto
Individuare potenziali target terapeutici nel modello SLA dei Caenorhabditis elegans
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia mortale caratterizzata dalla progressiva perdita di funzionalità neuronale e muscolare, per la quale al momento non esiste una cura. L’accumulo citoplasmatico della proteina TDP-43 nei neuroni si riscontra in tutti i pazienti affetti da SLA, suggerendo che tale accumulo funge da punto di convergenza nel percorso responsabile della progressione della malattia. Il progetto RescueMoDe, finanziato dall’UE, mira a individuare i soppressori muscolari o neuronali cellulo-specifici responsabili della disabilità motoria attraverso l’utilizzo di un modello SLA del nematode Caenorhabditis elegans. Il modello transgenico del C. elegans sovraesprime la proteina TDP-43 nei neuroni, causando gravi disturbi motori e consentendo l’analisi del ruolo tessuto-specifico di tali soppressori. Lo studio rappresenterà il punto di partenza per ulteriori ricerche funzionali sulla SLA nelle colture cellulari di mammiferi e per i sistemi di modello murino, e consentirà di acquisire conoscenze approfondite sulla progressione della SLA.
Obiettivo
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal disease that progressively causes loss of neuronal and muscle function, for which there is no known cure. Although the genetic causes of ALS vary, the cytoplasmic accumulation of the TDP-43 protein in neurons is highly consistent among patients. Thus, TDP-43 is believed to be a point of convergence in the pathway responsible for ALS progression. However, while many genetic and cellular mechanisms have been linked to ALS, there is still a lack of understanding of the neuro-muscular interactions in ALS. In this project, we will identify neuronal or muscle cell-specific suppressors of motor impairment using an ALS model in the nematode worm Caenorhabditis elegans. In this model, transgenic C. elegans overexpress TDP-43 in the neurons, resulting in severe motility defects. We will use optogenetic tools to excite neurons and muscle cells separately in the C. elegans ALS model, contributing to our understanding of how TDP-43 accumulation affects tissue function. In addition, live in vivo microscopy of C. elegans will help us to elucidate the impact of TDP-43 on neuro-muscular interactions over time. Furthermore, novel automated tracking of the nematode worms enables high-throughput analysis of C. elegans mobility. Thus, we can efficiently analyse mobility when TDP-43 is overexpressed, and use this tracking for high-throughput screening of mutants that rescue the ALS phenotype. Once we have identified the mutants that Rescue Motility Defects (RescueMoDe), we will characterize their impact on neuronal and muscular function. Therefore, it will be possible to analyse the tissue-specific role of these candidates, and how they fit into the progression of TDP-43 toxicity in this system. Overall, we aim to further the understanding of ALS progression, which will allow a highly informed continuation of studies in mammalian cell culture or in murine model systems, which may lead to therapeutic research opportunities.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- scienze mediche e della salutemedicina di baseneurologiasclerosi laterale amiotrofica
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