Descripción del proyecto
Las megaquinas como herramientas de análisis estructural de complejos receptor:quimioquina
Las quimioquinas son citoquinas que activan los receptores de la membrana de la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G. Las interacciones quimioquina-receptor controlan muchos procesos fisiológicos y están implicadas en muchas patologías, incluidas la aterosclerosis, las enfermedades inflamatorias, la infección por VIH y el cáncer. Las interacciones entre las cincuenta quimioquinas y los veinte receptores identificados en humanos requieren de una orquestación precisa, ya que una quimioquina puede unirse a varios receptores, mientras que un único receptor de quimioquinas cuenta con múltiples ligandos. La microscopía de crioelectrones es una técnica innovadora para dilucidar estructuras moleculares, pero el análisis de proteínas pequeñas como los complejos receptor:quimioquina sigue siendo un desafío. El proyecto MEGAKINE, financiado con fondos europeos, propone un método innovador para aumentar el tamaño de las quimioquinas mediante una inserción rígida en una proteína de andamiaje voluminosa, de forma que se crean megaquinas que facilitan el análisis estructural de los receptores de las quimioquinas.
Objetivo
Chemokines are small, secreted cytokines that activate membrane receptors belonging to the G protein-coupled receptor (GPCR) superfamily. The chemokine-receptor interactions control crucial physiological processes, but are also implicated in many pathologies, including atherosclerosis, inflammatory diseases, HIV infection or cancer, and hold a great potential for therapeutic intervention.
Yet, although GPCRs are the target of about one third of currently marketed drugs, only three of them act on chemokine receptors, essentially due to poor structural understanding of the intricate interactions with their ligands. Indeed, about 50 chemokines and 20 receptors have been identified in humans. Their interactions require precise orchestration, as a chemokine may bind to several receptors, while a single chemokine receptor has multiple ligands. However, the structural determinants dictating ligand specificity and receptor activation remain elusive.
Lately, cryo-EM has emerged as a ground-breaking technique for elucidating molecular structures but despite recent advancements, analysis of small proteins like receptor:chemokine complexes (∼50 kDa) is still challenging. In this project, we propose an innovative approach to increase the chemokine size, without altering its functionality, through a rigid insertion into a bulky scaffold protein. Such enlarged chemokines, called Megakines, will facilitate structural analysis of chemokine receptors.
To prove this concept, we will first reformat the well-characterized chemokine CCL5 and use it in structural/functional studies with two clinically relevant receptors, CCR5 and ACKR2.
The achievement of this project relies on the multidisciplinary combination of the excellent expertise in the chemokine field of the host laboratory and the protein engineering skills of the applicant. The proposed Megakine technology has the potential to revolutionize cryo-EM studies of chemokine receptors and facilitate the therapeutic development.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinador
1445 Strassen
Luxemburgo