Projektbeschreibung
Megakine als Instrument für die Strukturanalyse des Rezeptor-Chemokin-Komplexes
Chemokine sind kleine, sekretorische Zytokine, die Membranrezeptoren der Superfamilie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren aktivieren. Die Wechselwirkungen zwischen Chemokinen und Rezeptoren steuern viele physiologische Vorgänge und spielen bei zahlreichen Pathologien eine Rolle, z. B. bei Arteriosklerose, entzündlichen Krankheiten, HIV-Infektionen und Krebs. Die Wechselwirkungen der 50 Chemokine und 20 Rezeptoren, die für den Menschen identifiziert wurden, erfordern eine exakte Orchestrierung, da ein Chemokin an mehrere Rezeptoren binden kann, während ein einzelner Chemokinrezeptor mehrere Liganden hat. Die Kryo-Elektronenmikroskopie ist eine bahnbrechende Technologie zur Erforschung von Molekularstrukturen, doch die Analyse kleiner Proteine wie Rezeptor-Chemokin-Komplexe stellt nach wie vor eine Herausforderung dar. Das EU-finanzierte Projekt MEGAKINE schlägt einen innovativen Ansatz vor, um die Chemokine durch das Einfügen in große Gerüstproteine zu vergrößern. So entstehen sogenannte Megakine, welche die Strukturanalyse der Chemokinrezeptoren erleichtern.
Ziel
Chemokines are small, secreted cytokines that activate membrane receptors belonging to the G protein-coupled receptor (GPCR) superfamily. The chemokine-receptor interactions control crucial physiological processes, but are also implicated in many pathologies, including atherosclerosis, inflammatory diseases, HIV infection or cancer, and hold a great potential for therapeutic intervention.
Yet, although GPCRs are the target of about one third of currently marketed drugs, only three of them act on chemokine receptors, essentially due to poor structural understanding of the intricate interactions with their ligands. Indeed, about 50 chemokines and 20 receptors have been identified in humans. Their interactions require precise orchestration, as a chemokine may bind to several receptors, while a single chemokine receptor has multiple ligands. However, the structural determinants dictating ligand specificity and receptor activation remain elusive.
Lately, cryo-EM has emerged as a ground-breaking technique for elucidating molecular structures but despite recent advancements, analysis of small proteins like receptor:chemokine complexes (∼50 kDa) is still challenging. In this project, we propose an innovative approach to increase the chemokine size, without altering its functionality, through a rigid insertion into a bulky scaffold protein. Such enlarged chemokines, called Megakines, will facilitate structural analysis of chemokine receptors.
To prove this concept, we will first reformat the well-characterized chemokine CCL5 and use it in structural/functional studies with two clinically relevant receptors, CCR5 and ACKR2.
The achievement of this project relies on the multidisciplinary combination of the excellent expertise in the chemokine field of the host laboratory and the protein engineering skills of the applicant. The proposed Megakine technology has the potential to revolutionize cryo-EM studies of chemokine receptors and facilitate the therapeutic development.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
- Medizin- und GesundheitswissenschaftenGesundheitswissenschaftenentzündliche Krankheiten
- Medizin- und GesundheitswissenschaftenKlinische MedizinKardiologieHerz-Kreislauf-ErkrankungenArteriosklerose
- Medizin- und GesundheitswissenschaftenGesundheitswissenschaftenInfektionskrankheitRNS-VirusHIV
- Medizin- und GesundheitswissenschaftenKlinische MedizinOnkologie
- Medizin- und GesundheitswissenschaftenGrundlagenmedizinPathologie
Sie müssen sich anmelden oder registrieren, um diese Funktion zu nutzen
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Andere Projekte für diesen Aufruf anzeigenFinanzierungsplan
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordinator
1445 Strassen
Luxemburg