Opis projektu
Megakiny jako narzędzia analizy strukturalnej kompleksów chemokina–receptor
Chemokiny to małe cytokiny, które aktywują przezbłonowe receptory z nadrodziny receptorów sprzężonych z białkiem G. Interakcje chemokina–receptor odpowiedzialne są za wiele procesów fizjologicznych, a jednocześnie są związane z takimi patologiami jak miażdżyca, choroby zapalne, zakażenie wirusem HIV i nowotwory. Interakcje między 50 chemokinami i 20 receptorami, które rozpoznano u ludzi, wymagają precyzyjnej kontroli, ponieważ chemokina może wiązać się z kilkoma receptorami, a pojedynczy receptor chemokiny posiada kilka ligandów. Mikroskopia krioelektronowa to przełomowa technika badania struktur cząsteczkowych. Nie jest ona jednak skuteczna w przypadku małych cząsteczek takich jak kompleksy chemokina–receptor. Zespół finansowanego ze środków UE projektu MEGAKINE obiera innowacyjne podejście, które polega na zwiększeniu rozmiaru chemokiny za pomocą związania jej z dużym białkiem szkieletowym (ang. scaffold protein), w efekcie czego powstaje megakina umożliwiająca analizę strukturalną receptorów chemokinowych.
Cel
Chemokines are small, secreted cytokines that activate membrane receptors belonging to the G protein-coupled receptor (GPCR) superfamily. The chemokine-receptor interactions control crucial physiological processes, but are also implicated in many pathologies, including atherosclerosis, inflammatory diseases, HIV infection or cancer, and hold a great potential for therapeutic intervention.
Yet, although GPCRs are the target of about one third of currently marketed drugs, only three of them act on chemokine receptors, essentially due to poor structural understanding of the intricate interactions with their ligands. Indeed, about 50 chemokines and 20 receptors have been identified in humans. Their interactions require precise orchestration, as a chemokine may bind to several receptors, while a single chemokine receptor has multiple ligands. However, the structural determinants dictating ligand specificity and receptor activation remain elusive.
Lately, cryo-EM has emerged as a ground-breaking technique for elucidating molecular structures but despite recent advancements, analysis of small proteins like receptor:chemokine complexes (∼50 kDa) is still challenging. In this project, we propose an innovative approach to increase the chemokine size, without altering its functionality, through a rigid insertion into a bulky scaffold protein. Such enlarged chemokines, called Megakines, will facilitate structural analysis of chemokine receptors.
To prove this concept, we will first reformat the well-characterized chemokine CCL5 and use it in structural/functional studies with two clinically relevant receptors, CCR5 and ACKR2.
The achievement of this project relies on the multidisciplinary combination of the excellent expertise in the chemokine field of the host laboratory and the protein engineering skills of the applicant. The proposed Megakine technology has the potential to revolutionize cryo-EM studies of chemokine receptors and facilitate the therapeutic development.
Dziedzina nauki (EuroSciVoc)
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego.
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego.
- medycyna i nauki o zdrowiunauki o zdrowiuchoroby zapalne
- medycyna i nauki o zdrowiumedycyna klinicznakardiologiachoroby układu krążeniastwardnienie tętnic
- medycyna i nauki o zdrowiunauki o zdrowiuchoroby zakaźnewirus RNAHIV
- medycyna i nauki o zdrowiumedycyna klinicznaonkologia
- medycyna i nauki o zdrowiumedycyna klinicznapatologia
Aby użyć tej funkcji, musisz się zalogować lub zarejestrować
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordynator
1445 Strassen
Luksemburg