Descripción del proyecto
Un estudio al detalle de lo que sucede cuando los orgánulos se acercan
Las células de los mamíferos están cargadas de orgánulos unidos a la membrana que compartimentan su acción de acuerdo con diversas funciones celulares. Al igual que en una fábrica real, a veces diferentes «departamentos» colaboran. La ejecución de procesos biológicos como la biosíntesis de fosfolípidos y la señalización de calcio requieren que dos orgánulos estén cerca pero sin tocarse. Quizás los puntos de contacto entre orgánulos más conocidos son los puntos de contacto mitocondrias-retículo endoplásmico (MERC). Estas estructuras dinámicas cambian en respuesta al estado metabólico de la célula, siendo el área de superficie de contacto y el ancho del espacio elementos estructurales importantes. Los papeles multifuncionales de los MERC son en gran medida desconocidos, pero datos recientes apuntan a que están implicados en procesos patológicos y sanos y guardan relación con el metabolismo de los lípidos en la enfermedad de Alzheimer. El proyecto financiado con fondos europeos MERCURY investiga la regulación de las dinámicas del MERC mediante moléculas pequeñas a través de la detección de moléculas bioactivas y la identificación de sus dianas proteicas.
Objetivo
Mitochondria and Endoplasmic Reticulum (ER) Contact sites (MERCs) are points in which the surfaces of the two organelles run in parallel. MERCs gained attention recently due to their fundamental contribution to several cell processes, such as Ca2+ and lipid homeostasis, mitochondrial fission, and apoptosis. To execute and regulate these processes, MERCs must be dynamic and react to the needs and metabolic state of the cell. Interestingly, the organelles stay separated by a narrow cleft, usually 10-50 nm apart. The width of the MERCs gap and its size (i.e. area of a membrane involved in the contacts) are the critical parameters that determine their cellular functions. Despite the literature on MERCs has grown considerably, the precise molecular structure and role of MERCs are poorly defined.
In the proposed project I will investigate the regulation of MERCs plasticity by small molecule compounds. Using a high-content phenotypic screening approach, based on a FRET mitochondria-ER proximity probe, I will identify the compounds affecting MERCs structure. These bioactive hits will be validated through biochemical, confocal and electron microscopy assays. Moreover, I will search for the protein target of the hit molecule using the methodology developed during my PhD. Finally, I will evaluate the capability of the identified hit molecules to act as therapeutic lead compounds for pathological conditions by testing the identified molecules on cells with defective MERCs. Therefore, this project will open new research paths related to both MERCs structure and function.
I will obtain deep knowledge of mitochondrial biology and high content screening, which will complement my current expertise obtained during PhD. Besides, I will develop transferable skills needed to successfully accomplish the proposed project. The project also brings the benefits to the European Research Area, since it builds international collaboration and transfers knowledge between two research areas/teams.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinador
35122 Padova
Italia