Description du projet
Le rôle du métabolisme dans la mutagenèse somatique et les prémices du cancer
L’accumulation de mutations génétiques de gènes moteurs spécifiques dans les cellules somatiques peut entraîner des transformations malignes. L’objectif du projet SoMuKT, financé par l’UE, est de comprendre les causes qui sous-tendent ce phénomène ainsi que la fréquence à laquelle les mutations s’accumulent. Grâce à un modèle pour la détection de mutations somatiques au sein de cellules normales, les chercheurs ont observé que les cellules des tubules proximaux des néphrons du rein présentent un schéma de mutation unique. Sur la base de ces découvertes, ils prévoient de perturber l’homéostasie métabolique du rein pour déterminer si les composés génotoxiques endogènes tels que l’ammoniac sont responsables de la mutagenèse somatique. Les résultats fourniront des connaissances fondamentales sur le rôle du métabolisme sur les dommages génomiques et sur le cancer, avec des implications cliniques cruciales.
Objectif
An important factor favoring cancer initiation is the lifelong accumulation of somatic mutations in the genome. In agreement, somatic mutations in a specific set of driver genes has been shown to drive the transition from a healthy cell to a tumorigenic clone in the kidney. The vast majority of kidney tumors originate from a specific segment of the kidney nephron, named proximal tubule (PT). However, the rate of somatic mutation accumulation before tumorigenic transformation in the kidney PT and the causes underlying this phenomenon are unexplored.
Somatic mutation data can be used as a footprint to track the mutational processes that occurred in a specific cell during an individual´s lifetime. I established a protocol for reliable detection of somatic mutations in non-cancer human cells. I obtained whole genome data from clonally expanded single cells from skeletal muscle, kidney, fat and skin of healthy donors. My preliminary data point to an increased rate of somatic mutation accumulation during adult life in kidney PT compared to other kidney and non-kidney cells. PT cells showed a unique mutation pattern and distribution that enhances the chances of acquiring a driver mutation and tumorigenic traits.
The very homogeneous pattern of somatic mutations in PT cells leads me to the hypothesis that the kidney PT is exposed to genotoxic compounds that are endogenously produced during physiological cellular activities. In particular, my data point to specific metabolic pathways, including 1) ammonia production, 2) aminoacid metabolism /reabsorption from the urine and 3) response to hypoxia. I will use cellular models to perturb the metabolic homeostasis of the kidney PT and test the effect on somatic mutagenesis and underlining mechanisms. My project will shed light on a mostly unexplored topic: how cellular metabolism can damage the genome over time and may have important implications for tumor prevention.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
20132 Milano
Italie