Description du projet
Le rôle des lysosomes dans la diffusion intercellulaire de l’alpha‑synucléine
L’accumulation d’agrégats de protéines mal repliées dans les régions affectées du cerveau constitue un trait distinctif partagé par plusieurs maladies neurodégénératives (MN). Les accumulations de l’alpha‑synucléine mal repliée dans la maladie de Parkinson et les mécanismes liés à la diffusion de l’alpha‑synucléine ont été impliqués dans la progression de cette maladie. De récentes études ont démontré que les fibrilles de l’alpha‑synucléine se répandent entre les cellules neuronales par le biais des nanotubes tunnels (TNT pour «tunnelling nanotubes»), des protubérances membranaires à base d’actine qui induisent le transport intercellulaire de différents chargements. Ces fibrilles de l’alpha‑synucléine induisent l’agrégation de l’alpha‑synucléine soluble dans les cellules réceptrices. Le projet LySyT, financé par l’UE, dévoilera le mécanisme par le biais duquel les fibrilles de l’alpha‑synucléine s’échappent des lysosomes afin d’induire l’agrégation des monomères dans les cellules acceptatrices, dans le but de comprendre le lien entre les maladies lysosomales et les MN.
Objectif
Over the last few decades, neurodegenerative diseases (NDs) became one of the top 10 global causes of death. The accumulation of misfolded protein aggregates in affected brain regions is a common hallmark shared by several NDs. Misfolded alpha-synuclein (α-syn) accumulates in Parkinson’s disease (PD), the second most common ND, and recently a “prion-like” mechanism linked to the spreading of α-syn has been suggested for the pathology progression. The Zurzolo group demonstrated that α-syn fibrils spread between neuronal cells inside lysosomes through tunneling nanotubes (TNTs), thin actin-based membrane protrusions mediating intercellular transport of various cargos. As known, lysosomes move along microtubules therefore this research aims to understand how lysosomes can move inside and through actin-based TNTs. The host lab also showed that the transferred α-syn fibrils induce the aggregation of soluble cytosolic α-syn in receiving cells and this project will unravel the mechanism by which α-syn fibrils escape from lysosomes to induce the aggregation of monomers in acceptor cells. In addition, since lysosomal dysfunction is a common feature of NDs, this research will shed light on the functionality and fate of α-syn-loaded lysosomes. Lysosomal dysfunction is also a trait of Lysosomal Storage Diseases (LSDs), a group of about 50 rare inherited metabolic disorders generally caused by the defective function of a specific lysosomal enzyme leading to the lysosomal accumulation of non-degraded materials and neurodegeneration in the forms most severe. This project will investigate the correlation between LSDs and NDs and the possible implications of TNTs in LSDs that represent a new perspective for LSDs etiopathogenesis. By combining my skills in lysosome physiopathology and the host lab expertise in TNTs and PD pathogenesis, this project will provide a deep understanding of the role of lysosomes in NDs pathogenesis and valuable insights to combat these incurable diseases.
Champ scientifique
Mots‑clés
Programme(s)
Régime de financement
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
75724 Paris
France