Opis projektu
Rola lizosomów w międzykomórkowym rozprowadzaniu α-synukleiny
Akumulacja nieprawidłowo sfałdowanych białek w danych regionach mózgu jest cechą wspólną dla kilku chorób neurodegeneracyjnych. W przypadku choroby Parkinsona dochodzi do akumulacji nieprawidłowo sfałdowanej alfa-synukleiny (α-synukleiny), a mechanizmy związane z jej rozprowadzaniem mają swój udział w progresji choroby. W niedawnych badaniach wykazano, że włókienka α-synukleiny rozprzestrzeniają się między komórkami neuronalnymi poprzez nanokanaliki, cienkie tuneliki na bazie aktyny wychodzące z błony komórkowej, pośredniczące w międzykomórkowym transporcie różnych ładunków. Te włókienka α-synukleiny powodują agregację rozpuszczalnej α-synukleiny w komórkach odbiorczych. W ramach finansowanego ze środków UE projektu LySyT odkryty zostanie mechanizm, za pomocą którego włókienka α-synukleiny wydostają się z lizosomów, powodując agregację monomerów w komórkach odbiorczych. Celem tego jest zrozumienie korelacji między lizosomalnymi chorobami spichrzeniowymi a chorobami neurodegeneracyjnymi.
Cel
Over the last few decades, neurodegenerative diseases (NDs) became one of the top 10 global causes of death. The accumulation of misfolded protein aggregates in affected brain regions is a common hallmark shared by several NDs. Misfolded alpha-synuclein (α-syn) accumulates in Parkinson’s disease (PD), the second most common ND, and recently a “prion-like” mechanism linked to the spreading of α-syn has been suggested for the pathology progression. The Zurzolo group demonstrated that α-syn fibrils spread between neuronal cells inside lysosomes through tunneling nanotubes (TNTs), thin actin-based membrane protrusions mediating intercellular transport of various cargos. As known, lysosomes move along microtubules therefore this research aims to understand how lysosomes can move inside and through actin-based TNTs. The host lab also showed that the transferred α-syn fibrils induce the aggregation of soluble cytosolic α-syn in receiving cells and this project will unravel the mechanism by which α-syn fibrils escape from lysosomes to induce the aggregation of monomers in acceptor cells. In addition, since lysosomal dysfunction is a common feature of NDs, this research will shed light on the functionality and fate of α-syn-loaded lysosomes. Lysosomal dysfunction is also a trait of Lysosomal Storage Diseases (LSDs), a group of about 50 rare inherited metabolic disorders generally caused by the defective function of a specific lysosomal enzyme leading to the lysosomal accumulation of non-degraded materials and neurodegeneration in the forms most severe. This project will investigate the correlation between LSDs and NDs and the possible implications of TNTs in LSDs that represent a new perspective for LSDs etiopathogenesis. By combining my skills in lysosome physiopathology and the host lab expertise in TNTs and PD pathogenesis, this project will provide a deep understanding of the role of lysosomes in NDs pathogenesis and valuable insights to combat these incurable diseases.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordynator
75724 Paris
Francja