Projektbeschreibung
Die Rolle der Lysosome bei der interzellulären Ausbreitung von α-Synuclein
Bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen kommt es in den betroffenen Hirnregionen zur Ablagerung von fehlgefalteten Proteinaggregaten. Durch Ansammlungen von fehlgefaltetem α-Synuclein entsteht die Parkinson-Krankheit und die Mechanismen, die zur Ausbreitung dieses Proteins führen, könnten für das Fortschreiten der Krankheit verantwortlich sein. Jüngste Studien haben gezeigt, dass sich α-Synuclein-Fibrillen über sog. Tunnelling Nanotubes (TNT) zwischen den Nervenzellen ausbreiten. TNT sind dünne, aktinbasierte Membrankanäle, die den interzellulären Transport verschiedener Stoffe ermöglichen. Die α-Synuclein-Fibrillen führen dann dazu, dass sich lösliches α-Synuclein in den Empfängerzellen ansammelt. Im EU-finanzierten Projekt LySyT sollen die Mechanismen geklärt werden, mit denen α-Synuclein-Fibrillen den Lysosomen entkommen, um so die Ansammlung von Monomeren in den Empfängerzellen auszulösen. Das finale Forschungsziel ist der Zusammenhang zwischen lysosomalen Speicherkrankheiten und neurodegenerativen Erkrankungen.
Ziel
Over the last few decades, neurodegenerative diseases (NDs) became one of the top 10 global causes of death. The accumulation of misfolded protein aggregates in affected brain regions is a common hallmark shared by several NDs. Misfolded alpha-synuclein (α-syn) accumulates in Parkinson’s disease (PD), the second most common ND, and recently a “prion-like” mechanism linked to the spreading of α-syn has been suggested for the pathology progression. The Zurzolo group demonstrated that α-syn fibrils spread between neuronal cells inside lysosomes through tunneling nanotubes (TNTs), thin actin-based membrane protrusions mediating intercellular transport of various cargos. As known, lysosomes move along microtubules therefore this research aims to understand how lysosomes can move inside and through actin-based TNTs. The host lab also showed that the transferred α-syn fibrils induce the aggregation of soluble cytosolic α-syn in receiving cells and this project will unravel the mechanism by which α-syn fibrils escape from lysosomes to induce the aggregation of monomers in acceptor cells. In addition, since lysosomal dysfunction is a common feature of NDs, this research will shed light on the functionality and fate of α-syn-loaded lysosomes. Lysosomal dysfunction is also a trait of Lysosomal Storage Diseases (LSDs), a group of about 50 rare inherited metabolic disorders generally caused by the defective function of a specific lysosomal enzyme leading to the lysosomal accumulation of non-degraded materials and neurodegeneration in the forms most severe. This project will investigate the correlation between LSDs and NDs and the possible implications of TNTs in LSDs that represent a new perspective for LSDs etiopathogenesis. By combining my skills in lysosome physiopathology and the host lab expertise in TNTs and PD pathogenesis, this project will provide a deep understanding of the role of lysosomes in NDs pathogenesis and valuable insights to combat these incurable diseases.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Andere Projekte für diesen Aufruf anzeigenFinanzierungsplan
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordinator
75724 Paris
Frankreich