Description du projet
Mécanismes de l’élagage synaptique dans le cerveau en développement
La communication neurone-microglie est assurée à la fois par la formation de nouvelles synapses et par l’élimination sélective des connexions inutiles par élagage synaptique. Des découvertes récentes suggèrent que les connexions superflues sont éliminées par la microglie, et que 70 % des connexions dans le cortex d’un primate sont perdues en six mois de sa vie. Plusieurs signaux de type «mangez-moi» ont été identifiés dans l’élagage synaptique, mais il n’a pas été possible de mettre en évidence des signaux de type «épargnez-moi» limitant l’élimination phagocytaire. L’acide sialique contenu dans le glycocalyx neuronal agit comme un signal de préservation et empêche la phagocytose microgliale par l’intermédiaire des récepteurs Siglec, et une régulation aberrante de l’acide sialique entraîne une perte neuronale et une létalité embryonnaire. Le projet SinGly, financé par l’UE, vise à déterminer si les sialidases, des protéines de reconnaissance du glycocalyx, sont régulées au cours du développement et à étudier le rôle de l’acide sialique dans l’élagage synaptique pendant le neurodéveloppement.
Objectif
Effective neuron-microglial communication is a prerequisite to achieve the final connectome. It is mediated by both the formation of new synapses and selective removal of unnecessary connections through synaptic pruning. Recent evidences suggest that superfluous connections are eliminated by microglia. Almost 70% of the connections are lost in a primate cortex within six months of life. But what drives this selective elimination of so many synapses is a million-euro question. Identifying neuronal signals that differentiate weak synapses from the strong ones is an emerging frontier in cellular neuroscience. Several eat-me signals in synaptic pruning have been identified, but spare-me signals that limit phagocytic elimination of synapses are yet to be explored. Sialic acids on neuronal glycocalyx acts as spare-me signal and prevents microglial phagocytosis through Siglec receptors. Aberrant regulation of sialic acid caused neuronal loss and embryonic lethality. It is also becoming evident that sialic acid plays a key role in neurodevelopment, but the cellular and molecular mechanisms by which it regulates neurodevelopment is yet to be explored. This makes sialic acid an ideal candidate to evaluate its role in neurodevelopment. Hence, we aim to interrogate whether sialidases, glycocalyx recognizing proteins are developmentally regulated and also to define sialic acid’s role in synaptic pruning during neurodevelopment. We propose to implement gene, protein expression and metabolic profiling studies to investigate whether sialidases and glycocalyx recognizing proteins are developmentally regulated. Also, we will use fluorescent azido sugars in ex vivo cultures to visualise how sialic acid regulates synaptic pruning during neurodevelopment using superresolution STED microscopy. This paves a path to identify cellular and molecular mechanisms by which glycocalyx composition defines neuron-microglia interactions and thus circuit refinement through synaptic pruning.
Champ scientifique
Mots‑clés
Programme(s)
Régime de financement
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
01513 Vilnius
Lituanie