Projektbeschreibung
Mechanismen der Synapseneliminierung im sich entwickelnden Gehirn
Die Kommunikation zwischen den Neuronen und der Mikroglia erfolgt sowohl durch die Bildung neuer Synapsen als auch die selektive Entfernung unnötiger Verbindungen anhand der Synapseneliminierung. Neue Erkenntnisse legen nahe, dass überflüssige Verbindungen durch die Mikroglia entfernt werden und dass 70 % der Verknüpfungen im Kortex von Primaten innerhalb der ersten sechs Lebensmonate verloren gehen. Bei der Synapseneliminierung wurden bereits mehrere „Iss mich“-Signale gefunden, während noch keine „Verschone mich“-Signale entdeckt werden konnten, welche die Eliminierung der Phagozyten begrenzen. Sialinsäure in der neuronalen Glykokalyx fungiert als Signal zur Verschonung und verhindert die mikrogliale Phagozytose durch Siglec-Rezeptoren. Eine aberrante Regulation der Sialinsäure führt zudem zu neuronalem Verlust und embryonaler Letalität. Das EU-finanzierte Projekt SinGly möchte untersuchen, ob Sialidasen, Glykokalyx erkennende Proteine, während der Entwicklung reguliert werden, und die Rolle der Sialinsäure bei der Synapseneliminierung während der neurologischen Entwicklung erforschen.
Ziel
Effective neuron-microglial communication is a prerequisite to achieve the final connectome. It is mediated by both the formation of new synapses and selective removal of unnecessary connections through synaptic pruning. Recent evidences suggest that superfluous connections are eliminated by microglia. Almost 70% of the connections are lost in a primate cortex within six months of life. But what drives this selective elimination of so many synapses is a million-euro question. Identifying neuronal signals that differentiate weak synapses from the strong ones is an emerging frontier in cellular neuroscience. Several eat-me signals in synaptic pruning have been identified, but spare-me signals that limit phagocytic elimination of synapses are yet to be explored. Sialic acids on neuronal glycocalyx acts as spare-me signal and prevents microglial phagocytosis through Siglec receptors. Aberrant regulation of sialic acid caused neuronal loss and embryonic lethality. It is also becoming evident that sialic acid plays a key role in neurodevelopment, but the cellular and molecular mechanisms by which it regulates neurodevelopment is yet to be explored. This makes sialic acid an ideal candidate to evaluate its role in neurodevelopment. Hence, we aim to interrogate whether sialidases, glycocalyx recognizing proteins are developmentally regulated and also to define sialic acid’s role in synaptic pruning during neurodevelopment. We propose to implement gene, protein expression and metabolic profiling studies to investigate whether sialidases and glycocalyx recognizing proteins are developmentally regulated. Also, we will use fluorescent azido sugars in ex vivo cultures to visualise how sialic acid regulates synaptic pruning during neurodevelopment using superresolution STED microscopy. This paves a path to identify cellular and molecular mechanisms by which glycocalyx composition defines neuron-microglia interactions and thus circuit refinement through synaptic pruning.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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