Opis projektu
Mechanizmy przycinania synaptycznego w rozwijającym się mózgu
Komunikacja neuron-mikroglej zachodzi na zasadzie tworzenia się nowych synaps, ale też selektywnego usuwania niepotrzebnych połączeń w efekcie przycinania synaptycznego. Najnowsze odkrycia sugerują, że to mikroglej eliminuje zbędne połączenia w mózgu, a przeciętny naczelny w ciągu sześciu miesięcy życia traci 70 % połączeń w korze mózgowej. W przycinaniu synaptycznym zidentyfikowano kilka sygnałów „zjadania”, ale nie udało się wskazać sygnałów „oszczędzania”, które ograniczałyby eliminację fagocytalną. Kwas sialowy pojawiający się w glikokaliksie, który ma odczyn neutralny, zadziała jako sygnał „oszczędzania” i zapobiega fagocytozie mikroglejowej przez receptory Siglec. Z kolei nieprawidłowości w regulacji poziomu kwasu sialowego będą powodować utratę neuronów i śmiertelność zarodków. Finansowany ze środków UE projekt SinGly ma na celu zbadanie, czy sialidazy, białka rozpoznające glikokaliks, podlegają regulacji w trakcie rozwoju. Ponadto w ramach projektu zostanie podjęte badanie dotyczące roli kwasu sialowego w przycinaniu synaptycznym podczas rozwoju neurologicznego.
Cel
Effective neuron-microglial communication is a prerequisite to achieve the final connectome. It is mediated by both the formation of new synapses and selective removal of unnecessary connections through synaptic pruning. Recent evidences suggest that superfluous connections are eliminated by microglia. Almost 70% of the connections are lost in a primate cortex within six months of life. But what drives this selective elimination of so many synapses is a million-euro question. Identifying neuronal signals that differentiate weak synapses from the strong ones is an emerging frontier in cellular neuroscience. Several eat-me signals in synaptic pruning have been identified, but spare-me signals that limit phagocytic elimination of synapses are yet to be explored. Sialic acids on neuronal glycocalyx acts as spare-me signal and prevents microglial phagocytosis through Siglec receptors. Aberrant regulation of sialic acid caused neuronal loss and embryonic lethality. It is also becoming evident that sialic acid plays a key role in neurodevelopment, but the cellular and molecular mechanisms by which it regulates neurodevelopment is yet to be explored. This makes sialic acid an ideal candidate to evaluate its role in neurodevelopment. Hence, we aim to interrogate whether sialidases, glycocalyx recognizing proteins are developmentally regulated and also to define sialic acid’s role in synaptic pruning during neurodevelopment. We propose to implement gene, protein expression and metabolic profiling studies to investigate whether sialidases and glycocalyx recognizing proteins are developmentally regulated. Also, we will use fluorescent azido sugars in ex vivo cultures to visualise how sialic acid regulates synaptic pruning during neurodevelopment using superresolution STED microscopy. This paves a path to identify cellular and molecular mechanisms by which glycocalyx composition defines neuron-microglia interactions and thus circuit refinement through synaptic pruning.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordynator
01513 Vilnius
Litwa