Description du projet
Une étude sur les altérations chromosomiques pourrait faciliter la recherche des gènes du cancer
Il y a plus d’un siècle, Theodor Boveri a fait une série de découvertes importantes concernant les altérations chromosomiques qui sont les moteurs du cancer. Les chercheurs ont récemment commencé à prendre conscience que les altérations somatiques du nombre de copies (SCNA pour somatic copy number alterations) sont l’une des caractéristiques les plus frappantes des génomes du cancer. Les SCNA peuvent altérer simultanément les modèles d’expression de plusieurs centaines de gènes. Le projet CrispSCNAs, financé par l’UE, entend remédier aux limites des études sur les SCNA en combinant une modélisation avancée du cancer du foie in vivo et in vitro avec des technologies innovantes d’ingénierie génomique appelées «clustered regularly interspaced palindromic repeats» (courtes répétitions palindromiques groupées et régulièrement espacées). Le projet étudiera systématiquement et pour la première fois le rôle fonctionnel des SCNA dans la pathobiologie des tumeurs et contribuera à identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques spécifiquement adaptées aux SCNA individuelles.
Objectif
In 1914 Theodor Boveri described abnormal chromosome counts in cancer cells and speculated that these alterations are the driving force of cancer. Almost 100 years later it became clear that somatic copy number alterations (SCNAs) are one of the most striking characteristics of cancer genomes. SCNAs comprise deletions and amplifications of whole chromosome arms and therefore alter the expression patterns of several hundred genes simultaneously. These alterations show defined patterns suggesting selective pressure, and thus likely contain multiple driver genes, which can shape several tumorigenic properties. Therefore, studying how these events contribute to tumor development will be fundamental to understand cancer biology and develop targeted cancer therapies. However, whereas the function of recurrently mutated driver genes can be readily assessed, studying SCNAs remains challenging so far. This project will overcome these limitations by combining our unique ability to model liver cancer in vivo and in vitro with innovative CRISPR-based genomic engineering technologies. First, we will generate large chromosomal deletions in murine livers and human-derived liver organoids by CRISPR technologies and assess their functional role in cancer development. Furthermore, synthetic lethal interactions generated by these deletions will be evaluated on their therapeutic potential. Additionally, driver genes and driver gene-combinations of amplified chromosomal regions will be investigated using a novel CRISPR/Cas9-based mouse model for endogenous gene activation and chromosome engineering. Finally, we will exploit a novel concept for targeting cancer cells with specific amplifications. Our unique approach will for the first time systematically investigate the functional role of SCNAs in tumor pathobiology, identify new therapeutic strategies specifically tailored for individual SCNAs, and will therefore have high impact for future efforts to understand and combat cancer.
Champ scientifique
Mots‑clés
Programme(s)
Thème(s)
Régime de financement
ERC-STG - Starting GrantInstitution d’accueil
69120 Heidelberg
Allemagne