Projektbeschreibung
Studie über Chromosomenveränderungen unterstützt Suche nach Krebsgenen
Vor mehr als einem Jahrhundert entdeckte Theodor Boveri einige wichtige Fakten über jene Chromosomenveränderungen, welche die treibenden Kräfte sind, die Krebs entstehen lassen. Erst vor kurzem hat die Forschung erkannt, dass somatische Kopienzahlveränderungen eines der auffälligsten Merkmale von Krebsgenomen sind. Somatische Kopienzahlveränderungen können die Expressionsmuster mehrerer hundert Gene gleichzeitig ändern. Das EU-finanzierte Projekt CrispSCNAs zielt darauf ab, die Hindernisse bei der Untersuchung somatischer Kopienzahlveränderungen zu überwinden, indem fortgeschrittene In-vivo- und In-vitro-Modelle für Leberkrebs mit innovativen Genomeditierungstechnologien auf der Grundlage sogenannter geclusterter, regelmäßig verteilter, sich palindromisch wiederholender DNA-Abschnitte (clustered regularly interspaced short palindromic repeats, CRISPR) kombiniert werden. Erstmalig wird das Projekt die Funktion somatischer Kopienzahlveränderungen in der Tumorpathobiologie systematisch untersuchen und auf diese Weise dazu beitragen, neue therapeutische Strategien zu finden, die speziell auf einzelne somatische Kopienzahlveränderungen zugeschnitten sind.
Ziel
In 1914 Theodor Boveri described abnormal chromosome counts in cancer cells and speculated that these alterations are the driving force of cancer. Almost 100 years later it became clear that somatic copy number alterations (SCNAs) are one of the most striking characteristics of cancer genomes. SCNAs comprise deletions and amplifications of whole chromosome arms and therefore alter the expression patterns of several hundred genes simultaneously. These alterations show defined patterns suggesting selective pressure, and thus likely contain multiple driver genes, which can shape several tumorigenic properties. Therefore, studying how these events contribute to tumor development will be fundamental to understand cancer biology and develop targeted cancer therapies. However, whereas the function of recurrently mutated driver genes can be readily assessed, studying SCNAs remains challenging so far. This project will overcome these limitations by combining our unique ability to model liver cancer in vivo and in vitro with innovative CRISPR-based genomic engineering technologies. First, we will generate large chromosomal deletions in murine livers and human-derived liver organoids by CRISPR technologies and assess their functional role in cancer development. Furthermore, synthetic lethal interactions generated by these deletions will be evaluated on their therapeutic potential. Additionally, driver genes and driver gene-combinations of amplified chromosomal regions will be investigated using a novel CRISPR/Cas9-based mouse model for endogenous gene activation and chromosome engineering. Finally, we will exploit a novel concept for targeting cancer cells with specific amplifications. Our unique approach will for the first time systematically investigate the functional role of SCNAs in tumor pathobiology, identify new therapeutic strategies specifically tailored for individual SCNAs, and will therefore have high impact for future efforts to understand and combat cancer.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-STG - Starting GrantGastgebende Einrichtung
69120 Heidelberg
Deutschland