Ziel
Objectives:
To understand the molecular defects in the genetic disorders associated with deficiencies in nucleotide excision repair, and to relate them to the clinical features of the disorders.
To generate mouse models for these disorders and develop gene therapy strategies.
To understand the molecular basis of disorders associated with defective responses to ionising radiation, and to identify new disorders with such defects.
Approximately ten genetic disorders are now known to be associated with defects in DNA repair or in other cellular responses to DNA damage. Most, but not all, of them are highly cancer-prone, multi system disorders. The aim of this proposal is to understand the molecular and cellular basis of these disorders and to relate them to the clinical features. This will not only provide methods for improved diagnosis, prevention and cures for the disorders, but will also provide insights into more general aspects of differentiation, development and carcinogenesis. The UV-sensitive disorders, xeroderma pigmentosum (XP), Cockayne Syndrome (CS), and trichothiodystrophy (TTD) are all associated with defects innucleotide excision repair (NER) of DNA damage. The gene products defective in TTD, as well as in some XP and CS patients have recently been shown to be subunits of transcription factor TFIIH and to have a dual role in DNA repair and transcription. A major effort will be made to determine why mutations in NER genes sometimes result in cancer-prone but developmentally normal XP, whereas others cause cancer-free, but developmentally abnormal CS and TTD.
These analyses will involve detecting the mutations in different individuals by DNA sequence analysis, determination of the biochemical functions of the encoded proteins in DNA repair and transcription and their interactions, and generation of mouse models containing different mutations, in order to gain insight into disease progression and pathology.
Ataxia-telangiectasia (A-T) is a multi-system cancer-prone disorder associated with sensitivity to ionising radiation. The precise cellular and enzymatic defect has not yet been identified, but the ATM gene has been cloned recently. The ATM protein is a member of an important protein kinase family with domains conserved in Pl 3-kinases. This family of proteins is involved in several different cellular control processes. The role and function of the ATM protein will be studied by purification from cells, determination of its activities and kinase substrates and interacting proteins. The ATM protein is related to the catalytic subunit of DNA-dependent protein kinase (DNA-PK), which has been shown recently to be involved in the repair of DNA double strand-breaks. DNA-PKis defective in the scid mouse, but as yet no human disorder associated with defects in DNA-PK has been identified.
It is likely however that such a defect will be found in individuals with severe combined immunodeficiency, or among subjects who show unusual reactions to radiotherapy. These individuals will be analysed for cellular radiosensitivity, defects in repair of double-strand breaks, defects in DNA-PK and mutations in the ATM gene. This proposal is a development and extension of the Biomed-1 Concerted Action on DNA repair and Cancer, participants in which were responsible for many of the exciting advances in this area over the last few years.
Keywords: Ataxia-telangiectasia, Cell cycle checkpoints, Cockayne Syndrome, DNA repair, radiosensitivity, transcription, trichothiodystrophy, xerodermapigmentosum.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Daten nicht verfügbar
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Koordinator
BN1 9RR Brighton
Vereinigtes Königreich
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.