Ziel
Ankylosing Spondylitis (AS) and other spondylarthropathies (SPA) are the second most frequent cause of chronic inflammatory rheumatisms and represent a socio-economic burden. The genetic predisposition is strongly linked to the MHC complex HLA-B27 gene but other loci are also implicated. Infectious agents also play a role in the determination of these multifactorial disorders which still have to be clearly delineated.
The I objective of our project is to localize the susceptibility gene(s) other than HLA-B27 whether or not linked to the MHC region and thus:
1) to determine if susceptibility gene(s) other than B27, located in the MHC or in other loci of the genome are associated with these diseases and contribute to their etiology and pathogenesis;
2) to determine the genotype-phenotype relationships by investigating whether other cooperative / expression gene(s) modify the phenotype, and the exact role infectious agents play in AS and SPA. Multifactorial disease methodology will be used applying multipoint Affected Sib Pair (ASP) and Extended Family (EF) analyses and the Transmission / Disequilibrium Test (TDT). The project will thus comprise: 1- FAMILIAL COLLECTION: at least 200 affected sib pair families and 40 extended families, the minimum I family number required for the ASP analysis to be powerful enough, will be collected by the cooperation j between 8 European Member states; 450 simplex families will be identified for TDT analysis. Using a detailed chart all the enrolled persons will be examined by rheumatologists to ascertain disease diagnosis and severity, and to classify them as affected/unaffected according to the European Spondylarthropathy Study Group and Amor criteria. Blood samples obtained from each enrolled subject will be used to constitute collections of DNA, peripheral blood mononuclear cells, serum, and Iymphocytes from selected cases will be immortalized.
II- MOLECULAR GENETICS STUDY:
A) Search for the susceptibility and or cooperative / expression gene(s) in the MHC region of the genome by HLA Extended haplotype analyses with stratification respective to B27 presence and severity of the disease:
1) To revisit the role of HLA B27 and to identify the involvement of other MHC gene(s), B27 status will be assessed in all the enrolled persons using MHC extended haplotype linkage and association analyses.
This requires:
a) HLA class I serologic determination;
b) HLA B27 subtyping (9 known alleles);
c) HLA-DR, DP, DQ and DM alleles determinations by SSO (ASO) and/or PCR/RFLP;
d) TAP 1/2 and LMP 2/7 genes allele determination by SS0 (ASO) or ARMS-PCR;
e) MIC-A and MIC-B polymorphism investigation by PCR/RFLP and SSO(ASO);
f) TNF and IL6. HLA DNA typing will be performed in concentration with the Biomed-2 "HLA in Europe";
2) HLA-B27 gene (or other involved genes) function study : Search for self or non-self arthritogenic peptide(s) potentially triggers of SPA and T-cell repertoire analysis in SPA affected patients.
B) Systematic scanning of the Genome to search for other susceptibility and or cooperative / expression gene(s). According to MHC extended haplotype determination, other genes involved will be sought. ASP analysis will be performed on the first 100 multiplex families, and the results updated as the number of families grows. Taking into account the clinical status and concordance, HLA haplotypes and B27 positivity a multistep analysis will be used with 2 available overlapping fluorescent microsatellite panels covering all the genome with 7.5 cM total resolution. After checking informativity through simulation, classical linkage analysis will be used on the extended families with fluorescent markers. The region(s) of interest thus detected will be saturated with non fluorescent markers from the Genethon map.
C) Statistical Genetic analyses will be performed by statistician team using: the MAPMAKER/SIBS program package for ASP analyses; the S-LINK program; the 'LINKAGE' package (Lathrop Version 5.3); Association Analysis classical techniques and Relative Risk calculation (Woolf). Only an European transnational cooperation will allow inclusion of the required number of families and: satisfactory analysis of genetic diversity. Significant linkage or associations could thereby be identified and their significance tested in various European populations. The genetic data will be used for the immunopathology studies. More accurate diagnostic, risk assessment procedures and new therapeutic approach, with positive consequences for clinical practice, prevention, treatment and social cost can be expected which would improve European public health.
Keywords: Ankylosing Spondylitis, Spondylarthropathies, Genome, Genetic map, Genethon, DNA and Cell ,collections, HLA B27, HLA extended haplotypes, Affected Sib pair and Extended family analyses.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Daten nicht verfügbar
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Koordinator
75674 PARIS
Frankreich
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.