Objectif
The objective of this project is to increase our understanding of protein-ligand interactions by using a multidisciplinary approach that combines in a synergetic manner the structural-thermodynamic analysis of protein-ligand complexes and ligand-linked chimeras with a wide range of experimental techniques. We will apply this global approach to study the binding of peptidic ligands to SH3 domains and to analyse the binding effect propagation. SH3 domains receive and transmit information through specific interactions with other system components during propagation and amplification of cellular signalling and represent enticing targets for pharmacological intervention in a number of pathologies, such as, for instance, AIDS, cancer or osteoporosis. Understanding how information is transmitted through the structures of the domains will facilitate the development of new strategies for ligand design; i.e. strategies that optimise binding affinity, specificity and also modify the co-operative behaviour of the target protein in a predefined way. The structural parameterisation of the energetics of protein folding and protein-ligand binding resulted in the development by one of our groups of the design algorithms Perla and FOLDEF. Such a computational approach needs to be accompanied by extensive experimental work. X-ray crystallography, NMR and/or computer modelling will be used to obtain the structures of the protein-ligand complexes and ligand-bound chimeras. Calorimetry (ITC and DSC) will provide the experimental global thermodynamic magnitudes of the binding processes, which are necessary to test the validity of the calculations. NMR-detected hydrogen exchange and spin diffusion studies will be applied to acquire thermodynamic and dynamic information about local changes produced by binding or mutations. Using the above described approaches, it is intended: (i) To monitor the effects of small ligand changes on binding affinity and specificity, with the aim of designing improved ligands for SH3 domains. (ii) To define the cooperative pathways within the domains by using various types of the ligand-bound chimeras and single-point mutations either at the binding sites or at distant locations. (iii) To analyse how the protein-ligand interactions are transmitted through the protein structure and how ligands with different distribution of binding "hot spots" affect the structural cooperativity of the domains. (iv) To explore the possibility of designing the allosteric effectors, which could modulate the energetics of the poliproline ligand binding and signal transduction. (v) Finally, and more generally to obtain a series of parameters that would improve the existing design algorithms and allow the design of effective ligands for any protein-protein complex.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Données non disponibles
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Données non disponibles
Coordinateur
69012 Heidelberg
Allemagne
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.