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Preserving old antibiotics for the future : assessment of clinical efficacy by a pharmacokinetic/pharmacodynamic approach to optimize effectiveness and reduce resistance for off-patent antibiotics

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Alte Antibiotika leben neu auf

Angesichts der antimikrobiellen Resistenz verschreiben Ärzte alte, patentfreie Arzneimittel. Im Rahmen des EU-Projekts AIDA wurden fünf wichtige Antibiotika aus dieser Klasse unter Anwendung aktueller Bewertungs- und Zulassungsstandards neu überprüft.

Gesellschaft
Gesundheit

Die Kombination von bakterieller Multiresistenz (Multiple Drug Resistance, MDR) und einem Mangel an neuen Antibiotika hat die Verwendung antimikrobieller Stoffe beflügelt, die vor der Entstehung eines strukturierten Prozesses für die klinische Wirksamkeit und für die Wirksamkeitsbewertung entwickelt worden waren. Im Rahmen des Projekts AIDA wurde über drei randomisierte kontrollierte klinische Studien an der Bewertung der Wirksamkeit und optimalen Dosierung von patentfreien Antibiotika für Infektionen gearbeitet, die durch MDR-Bakterien verursacht werden. Fünf patentfreie Antibiotika als Forschungsgegenstand Forscher gingen die Behandlungsoptimierung von Infektionen an, die durch MDR-Pathogene verursacht werden, welche für Europa und die restliche Welt eine erhebliche Krankheitsbelastung darstellen. Patentfreie Antibiotika werden vermehrt verwendet, ohne dass ihre Wirksamkeit, Wirkdauer und Probleme bezüglich der entstehenden Arzneimittelresistenz (Emerging Drug Resistance, EDR) klar wären. Wichtig für Patienten ist, dass viele dieser Antibiotika vor vielen Jahren lizenziert wurden, als weniger strenge Regelungen galten und Kenntnisse zur optimalen Bestimmung der Dosierung mithilfe von Pharmakodynamik nicht zur Verfügung standen. „Infolgedessen ist weder die Wirksamkeit vieler alter Wirkstoffe, noch deren Dosierschema klar belegt“, erklärt Projektkoordinator Dr. Johan Mouton. Im Rahmen des Projekts AIDA wurde ein pharmakokinetischer (PK) und pharmokodynamischer (PD) Ansatz in Kombination mit mikrobiologischen Untersuchungen verwendet, um auch das drängende Problem der Arzneimittelresistenz anzugehen. Bei der Betrachtung der Verhältnisse zwischen Exposition und Reaktion, PK/PD, wurde eine sichere und wirksame Dosierung bestimmt. „Da EDR-Probleme ein essenzieller Bestandteil des Forschungsprojekts sind, werden diese Untersuchungen synergistisch mit den klinischen Studien verbunden sein“, hebt Dr. Mouton hervor. Die Ergebnisse werden genutzt, um die Expositionsreaktionsverhältnisse zu verfeinern und um Expositionsauswirkungen zu untersuchen, die im Rahmen der Studien nicht ohne Weiteres beobachtbar sind. Randomisierte Studien für drei ernstzunehmende Resistenz-Szenarien aus dem echten Leben Die AIDA-Forscher wählten für die Studie mikrobielle Infektionen aus, die in Krankenhäusern und Ambulanzen potenziell einer unangemessenen Verschreibung ausgesetzt waren. Im Krankenhaus erworbene Pneumonien sind die Ursache für schwerwiegende Infektionen aufgrund carpabenemresistenter gramnegativer Bakterien bei Patienten auf Intensivstationen. Das wichtige Ergebnis einer Studie mit 345 Patienten war, dass die Kombinationstherapie unter Verwendung von Meropenem und Colistin keine Vorteile gegenüber der alleinigen Verwendung von Colistin bot, obgleich diese in der Praxis häufig angewandt wird. Die Ergebnisse wurden vor Kurzem in der Fachzeitschrift Lancet Infectious Diseases veröffentlicht. Ambulant erworbene Infektionen der unteren Harnwege treten häufig auf und Patienten sind einem erhöhten Risiko durch MDR-Pathogene ausgesetzt. Im Rahmen der Studie, an der mehr als 400 Patienten beteiligt sind, wird die Wirksamkeit des alten Antibiotikums Fosfomycin mit Nitrofurantoin verglichen. Die Ergebnisse werden in Kürze veröffentlicht. Gemeinsam mit den pharmakodynamischen Untersuchungen werden diese Ergebnisse klar vermitteln, wie diese Arzneimittel verwendet werden sollten. Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), auch eine häufig ambulant erworbene Bakteriengruppe, verursacht Infektionen der Haut und Weichteile. Im Zuge der randomisierten klinischen Studie von AIDA wurde die Wirksamkeit von Minocyclin und Rifampicin gegenüber Linezolid beleuchtet. Linezolid, ein sogenanntes Reserveantibiotikum, ist für eine sparsame Verwendung klassifiziert, damit es gegen potenziell hartnäckige Infektionen wirksam bleibt. Auswirkungen auf die Forschung und gesellschaftliche Bedeutung Im Hinblick darauf, was womöglich das wichtigste Ergebnis des Projektes ist, hebt Dr. Mouton hervor: „Wir sind in der Lage gewesen, drei große, von Prüfern ins Leben gerufene klinische Studien zu einem Bruchteil der typischen Kosten industrieinitiierter Studien zu finalisieren, einschließlich solcher, die derzeit durch die Initiative für innovative Arzneimittel (IMI) unterstützt werden.“ Die Folgen einer Bewertung der Wirksamkeit patentfreier Antibiotika sind, dass die Auswahl antimikrobieller Stoffe und deren Dosis optimiert werden können. Außerdem werden bessere klinische Ergebnisse mit potenziell geringeren Arzneimittelresistenzen und Kosten ermöglicht. „Das Ergebnis der Studie zu Infektionen der unteren Harnwege weist in der Tat deutlich darauf hin, dass die Auswahl der Therapie profunde Auswirkungen auf das klinische Ergebnis bei einer der gängigsten Infektionskrankheiten hat, was einer großen Zahl von Patienten zugutekommen wird“, betont Dr. Mouton.

Schlüsselbegriffe

AIDA, Antibiotikum, Studie, patentfrei, Wirksamkeit, Arzneimittelresistenz

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2 März 2021