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Development and evaluation of a quantitative imaging technique for assessment of nanoparticle drug delivery across the blood-brain barrier: Applications for brain cancer therapeutics

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Wirkstoffabgabe durch Blut-Hirn-Schranke bildlich darstellen

Unzureichende Abgabe von Therapeutika durch die Blut-Hirn-Schranke (BHS) läuft auf eher schlechte Prognosen für Hirnkrebspatienten hinaus. Ein EU-Konsortium entwickelt deshalb bildgebende Verfahren zur Bewertung nichtinvasiver Verabreichungssysteme für das Gehirn.

Grundlagenforschung
Gesundheit

Das Durchdringen der BHS zwecks Abgabe von Präparaten in das Gehirn ohne Gewebeschäden herbeizuführen, ist eine Voraussetzung einer erfolgreichen Hirntumortherapie. Mit lipidähnlichen Strukturen (Cerense™-Technik) konnten auf wirksame Weise kleine Moleküle ins Gehirn gebracht werden. Es sind jedoch Tiermodelle und präzise Bildgebungsverfahren erforderlich, um auf nichtinvasive Weise die Effizienz der Wirkstoffabgabe zu bewerten. Das von der EU finanzierte Projekt ONCONANOBBB (Development and evaluation of a quantitative imaging technique for assessment of nanoparticle drug delivery across the blood-brain barrier: Applications for brain cancer therapeutics) zielte darauf ab, quantitative Bildgebungsmethoden zu entwickeln und zu bewerten, welche die Verabreichung von Nanopartikeln durch die Blut-Hirn-Schranke hindurch bestimmen. Das Vierjahresprojekt konzentrierte sich auf Design, Synthese und Charakterisierung verschiedener Nanopartikel zur In-vivo- und In-vitro-Verabreichung durch die BHS. Die Wissenschaftler wollten den Wirkmechanismus außerdem unter Einsatz hochauflösenden Bildgebungsverfahren erforschen. Dazu werden Nanopartikel mit Radionukliden markiert, ohne deren biologische Eigenschaften zu verändern und In-vivo-Pharmakokinetiken einzuführen. Zum Abschluss bewertete man anhand eines In-vivo-Hirnkrebsmodells Chemotherapeutika mit und ohne Cerense™-Technologie. Für die initiale In-vivo-Bildverarbeitung verwendete ONCONANOBBB Mausmodelle. Eine Verbesserung am vorhandenen Lochabbildungssystem gestattete die präzise Submillimeterbildgebung im Gehirn. Das System wurde für eine gleichzeitigen Ganzkörper-Bildgebung optimiert. Anatomische Röntgenbildgebung wurde hinzugefügt. Die Wissenschaftler formulierten zwei verschiedene Typen von Liposomennanopartikeln, die mit verschiedenen Chelatbildnern funktionalisiert wurden, um eine radioaktive Markierung zu erlauben. Die Konsortiumsmitglieder verglichen verschiedene radioaktive Markierungen in vitro, ex vivo und in vivo mit dem Ziel, Biodistribution und Bildverarbeitungsresultate und zu vergleichen. Für die neuen Produkte ließ die In-vivo-Bildgebung von radioaktiv markierten Nanopartikeln bei normalen Mäusen eine starke Anreicherung in Milz und Leber sowie eine erhebliche Blutzirkulation erkennen. Im Vergleich dazu sammelten tumortragende (U87MG) SCID-Mäuse (Severe Combined Immunodeficiency) Nanopartikel auf dem Tumor an. Die Anzahl der Tiere für In-vivo-Studien war um einiges geringer als die in konventionellen Ex-vivo-Studien eingesetzten, was den Zusatznutzen von Bildgebungsinstrumenten verdeutlicht. Bis zum Ende des zweiten Projektjahrs wurden neuartige glukosefunktionalisierte Lipide getestet, um Liposomen mit verbesserten Eigenschaften für das BHS-Targeting zu formulieren. Diese neuartige zielgerichtete Wirkstoffabgabetechnik verspricht eine reduzierte systemische Exposition des Chemotherapeutikums sowie minimierte On-/Off-Zieltoxizität durch verstärkte Wirkstoffaufnahme am Zielort. Mittels Einsatz von In-vivo-Bildgebungsinstrumenten lieferte man auf nichtinvasive Weise quantitative Informationen über die raumzeitliche Biodistribution neuartiger Nanopartikel. Überdies hat man eine wirkungsvolle Alternative gegenüber Ex-vivo-Bidistributionen entwickelt, die in die Klinik übertragen werden könnte.

Schlüsselbegriffe

Blut-Hirn-Schranke, Hirnkrebs, Gehirntumor, ONCONANOBBB, Nanopartikel, Liposom

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