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Ursachen für unterschiedliche Wirkung von Medikamenten

Schwere Nebenwirkungen (Adverse drug reactions, ADR) machen vor allem bei älteren Patienten immer öfter eine stationäre Behandlung erforderlich. Europäische Forscher untersuchten nun die individuelle Variabilität bei der Wirkung und Verstoffwechslung von Medikamenten im Hinblick auf ADR.

Grundlagenforschung
Gesundheit

Derzeit zeigen Antidepressiva, Beta-Blocker, Statine oder Antipsychotika nur bei 30 - 60 % aller Patienten die erhoffte Wirkung. Als gesichert gilt, dass epigenetische Modifikationen wesentlich an der Regulierung von menschlichen Genen beteiligt sind, die die Resorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung (ADME) von Medikamenten beeinflussen. In bestimmten Fällen können epigenetische Modifikationen nicht nur im betroffenen Gewebe, sondern auch in DNA-Sequenzen von Körperflüssigkeiten aus diesem Gewebe nachgewiesen werden. Solche zirkulierenden DNA-Elemente sind eine neue Klasse epigenetischer Biomarker, die sich für die personalisierte Therapie eignen und den Behandlungserfolg verbessern können. Das EU-finanzierte Projekt DARMEC (Drug adverse reactions predictability: Exploring the mechanisms underlying the unexplained interindividual differences in drug metabolism and transport) untersuchte an einem 3D-In-vitro-Zellkultursystem der menschlichen Leber die individuelle Variabilität bei der Wirkstoffreaktion. So sollte eine Liste epigenetisch regulierter ADME-Gene erstellt, die Rolle von Modifikationen untersucht und ein stabiles Modell für chronische Arzneimittelexposition generiert werden. Die Wissenschaftler identifizierten DNA-Hydroxymethylierung als wichtigen funktionellen epigenetischen Marker in der Leber und entwickelten ein Verfahren, mit dem sich bei Basenpaaren zwischen DNA-Methylierung und Hydroxymethylierung unterscheiden lässt. Zudem definierten sie kombinierte Variationen bei Genen und DNA-Methylierung, die spezifisch für Leber, Muskeln und Fettgewebe sind. Wichtige Projektergebnisse sind die Etablierung und Charakterisierung von Leber- und Muskelorganotypen für Langzeitstudien an Medikamenten, die sowohl das Transkriptom als auch das Epigenom schädigen können. Mit diesem Ansatz wurde eine Liste von Genen erstellt, die epigenetisch reguliert werden und somit potenzielle Response-Biomarker darstellen oder bei Arzneimittelresistenzen anvisiert werden könnten. Erstmals wurde für die menschliche Leber auch die dynamische Genexpression bei globalen Variationen der DNA-Methylierung und Hydroxymethylierung in einer Gruppe von Genen belegt, die die Verstoffwechslung von Medikamenten regulieren. Schließlich zeigten Analysen der DNA-Methylierung, Hydroxymethylierung und Transkription an 130 menschlichen Leberproben signifikante Variationen einzelner Hydroxymethylierungsstufen und eine ungleiche Verteilung der Hydroxymethylierung auf den Chromosomen. Vor allem aber arbeitete DARMEC mit einem völlig neuen Ansatz, um die regulatorischen Funktionen dieser wieder in den Fokus gerückten epigenetischen DNA-Modifikation zu identifizieren.

Schlüsselbegriffe

Nebenwirkungen, epigenetische Modifikationen, zirkulierende DNA-Elemente, epigenetische Biomarker, DARMEC

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